[发明专利]Janus激酶抑制剂的晶体形式

说明书

本发明涉及Janus激酶(JAK)抑制剂3‑((3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基)‑3‑氧代丙腈(化合物A)的晶体形式以及其组合物、其制备方法、其使用方法和定量方法。

技术领域

本发明涉及Janus激酶(JAK)抑制剂3-((3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈(化合物A)的晶体形式以及其组合物、其制备方法、其使用方法和定量方法。

背景技术

Janus激酶(JAK)抑制剂目前关注于治疗各种疾病，包括自身免疫疾病、炎性疾病和癌症。迄今为止，两种JAK抑制剂已经获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。芦可替尼(Ruxolitinib)已被批准用于治疗原发性骨髓纤维化和真性红细胞增多症(PV)，并且托法替尼(tofacitinib)已经批准用于治疗类风湿性关节炎。其他JAK抑制剂也见述于文献中。化合物3-((3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈(化合物A)(参见下面的结构)是美国专利公开No.2011/0136778和国际专利公开No.PCT/JP2016/070046中报道的螺环JAK抑制剂的实例。

[化学式1]

药物化合物例如化合物A通常与其他药学上可接受的成分组合以形成适合给予患者的组合物。固体制剂通常要求药物化合物具有可行的固态特征，如对热和湿度的稳定性，易于处理，以及便于制备固体剂型的其他特征。因此，一直需要固体形式的现有药物分子。本文描述的化合物A的晶体形式针对此目的。

发明概述

本发明尤其涉及3-((3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)-3-氧代丙腈(化合物A)的晶体形式β和γ。

本发明还涉及包含形式α与形式β或形式γ或两者的组合物。

本发明还涉及包含一种或多种本发明的晶体形式或组合物的药物组合物。

本发明还涉及制备本发明的晶体形式的方法。

本发明还涉及定量本发明的晶体形式的方法。

本发明还涉及抑制Janus激酶的方法，包括使本发明的晶体形式与Janus激酶接触。

本发明还涉及治疗或预防患者的疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明的晶体形式或组合物。

本发明还涉及用于预防或治疗的本发明的晶体形式或组合物。

本发明还涉及本发明的晶体形式或组合物在制备用于治疗或预防的药物中的用途。

附图简述

[图1]图1描绘了符合形式α的XRPD图。

[图2]图2描绘了符合形式β的XRPD图。

[图3]图3描绘了符合形式γ的XRPD图。

[图4]图4描绘了符合形式α的DSC热分析图。

[图5]图5描绘了符合形式β的DSC热分析图。

[图6]图6描绘了符合形式γ的DSC热分析图。

[图7]图7描绘了符合形式α的TG-DTA数据。

[图8]图8描绘了符合形式β的TG-DTA数据。

[图9]图9描绘了符合形式γ的TG-DTA数据。