[发明专利]抗癌密瘤杀内酰胺

说明书

提供了抗癌密瘤杀内酰胺化合物、其制备方法和治疗癌症的应用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年6月1日提交的美国专利申请号15/610,926的优先权，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明属于药物和化学工业领域。具体地，本发明涉及基于密瘤杀化合物的抗癌剂。本发明还包括其制备方法和治疗癌症的应用方法。

背景技术

根据WHO的汇编统计数据，不同形式的癌症成为死亡的主要原因，在2015年夺走了全世界超过880万人的生命(WHO:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/；2017年4月15日检索)。据估计，到2036年，每年的癌症病例将达到2200万。虽然目前有许多可用的癌症化疗法，但它们通常具有非常窄的治疗指数和严重的副作用。此外，癌症可能并且经常会对这些药物中的许多药物产生耐药性。事实上目前没有能够治愈癌症疾病的药物，因此亟需发现和开发新的抗癌药物，并且进行此类研究势在必行。

密瘤杀(Miliusane)是一组含有氧代螺癸烷亚结构的化合物。已经公开了一些专利，其涉及含有氧代螺癸烷或氮杂螺癸烷或硫杂螺癸烷(thiaspirocecane)亚结构的化合物(US 2009/0318548A1；US2011/021624A1和WO2011098433A1)。

在US 2009/0318548A1中，合成了式(VI)的化合物。然而，其中没有报道抗癌数据。

在US2011/021624A1中，合成了式(VII)的化合物。然而，据报道，代表性化合物显示出对MDA-MB-435、HCT116、A549和Hela癌细胞的微弱细胞毒性(IC₅₀值的范围为17-42μM)。

在WO2011098433A1中，合成了式(VIII)的化合物。该化合物具有含有联苯基的化学结构，据报道，其通过抑制脂肪酸合成而具有肿瘤抑制活性。

因此，需要具有更强效抗癌活性和低毒性的密瘤杀化合物。

在本申请的本部分或任何其它部分中对任何参考文献的引用或确认不应被解释为承认这样的参考文献可用作本申请的现有技术。

发明内容

本发明涉及基于密瘤杀合成的抗癌化合物。具体而言，本发明的化合物是密瘤杀的基本结构的衍生物。本发明的目的是提供具有抗癌，特别是结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、白血病、脑癌、肾癌、卵巢癌和口腔表皮样癌的生物活性的密瘤杀衍生物。

本发明提供了一系列新的抗癌化合物，其属于在本文中称为“密瘤杀”的一类分子，所述密瘤杀从中华野独活(Miliusa sinensis Finet and Gagnep.)(番荔枝科(Annonaceae))的叶子、枝条和花中分离(Zhang HJ,Ma CY,Hung NV,Cuong NM,Tan GT,Santarsiero BD,Mesecar AD,Soejarto DD,Pezzuto JM,Fong HHS.Miliusanes,a classof cytotoxic agents from Miliusa sinensis.Journal of Medicinal Chemistry2006；49:693-708)。代表性的抗癌密瘤杀化合物如下所示：

在NCI 60细胞系组中评估了这三种密瘤杀(密瘤杀醇、密瘤杀酯以及密瘤杀I)。当使用NCI自动COMPARE分析时，观察到这三种化合物显示出与NCI数据库中的其它化合物相比不同的GI₅₀应答模式，表明密瘤杀的独特抗癌机制，这保证了这些密瘤杀化合物用于癌症治疗的用途。