[发明专利]1-（3-氰基吡啶-2）-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑(3‑氰基吡啶‑2)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备方法，包括：(1)2‑氯烟腈、氟化钾以及1‑甲基‑3苯基哌嗪加入到DMSO中，氮气置换后加热升温进行反应；(2)将反应产物加压蒸馏，剩下的残留物中加入乙酸乙酯，过滤；(3)向滤液中加入甲醇和草酸，搅拌析晶、过滤、即得。本发明采用DMSO作为反应溶剂，并对反应温度和原料用量的配比进行优化，大大缩短了制备1‑(3‑氰基吡啶‑2)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的反应时间，有效缩短了生产周期；大幅提高了1‑(3‑氰基吡啶‑2)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的收率，质量可控；本发明方法的后处理方式简单，整个合成过程操作简易、成本低。

技术领域

本发明涉及米氮平中间体的制备方法，尤其涉及米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸盐的制备方法，属于米氮平中间体的制备领域。

背景技术

米氮平是欧家农公司Remeron(米氮平)的通用名药。米氮平是全球第一个对去甲肾上腺素和5-羟色胺的二次摄取具有双重抑制作用的抗抑郁药物。Remeron1996年获得美国FDA批准，已在70多个国家临床使用

US4062848、US6495685、JP2001/12287、CN1429819报导了米氮平的合成路线，其中均涉及到中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的合成，文献均以DMF作溶剂，在温度140℃，经过20小时以80％左右的收率。

实验中发现DMF作为溶剂，在实验条件下会有一定的分解，产生二乙胺，很容易生成杂质E，杂质E的产生不仅影响收率的提高，更重要的是杂质E在后续的各步中间体中难以除去；文献的反应时间也过长，这种在高温下的反应，长时间反应必然产生各种杂质，从而降低反应的收率，同时中间体控制也比较困难，文献中的后处理方式也比较复杂，需要大量的溶剂进行萃取并需要进一步重结晶。鉴于上述方法的缺点，进行工艺改进，找到更经济、时间短、效率高、后处理方式简单并且易于实际操作的制备工艺是必要的。

发明内容

本发明所要解决的主要技术问题是针对现有的米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的制备方法中所存在的反应时间过长、后处理方式复杂、产物收率低等问题，提供一种反应时间短、生产效率高、后处理方式简单、产物收率高的米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的制备方法，

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法，包括:

(1)2-氯烟腈、氟化钾以及1-甲基-3苯基哌嗪加入到DMSO中，氮气置换后加热升温进行反应；

(2)将反应产物加压蒸馏，剩下的残留物中加入乙酸乙酯，过滤；

(3)向滤液中加入甲醇和草酸，搅拌析晶、过滤、即得。

现有技术在合成米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基时，多以DMF作溶剂，反应温度为140℃，需要历经20小时的反应时间才能达到80％左右的收率。本发明非常意外的发现，采用DMSO作为反应溶剂，反应温度为150℃，只需要2小时左右的反应时间，反应产物的收率就能达到90％以上，这不仅大大缩短了反应时间、缩短生产周期，还有效提高了产物的收率。

本发明通过实验进一步发现，步骤(1)中反应温度对于产物的收率影响也较为显著；其中，当反应温度为150-160℃可以保证产物的收率达到90％以上，当反应温度低于150℃或高于160℃，产物的收率明显下降，均低于90％。