[发明专利]化合物的用途

说明书

本发明涉及医药领域，特别涉及化合物的用途。本发明提供了式Ⅰ所示化合物作为磷脂酰肌醇3‑激酶的抑制剂中的应用。该化合物能够有效抑制PI3Kγ，为以PI3Kγ的靶点药物设计提供参考。此外，本发明提供的磷脂酰肌醇3‑激酶的抑制剂的筛选方法，具有富集活性分子的能力，实用性强，可以应用于快速发现具有活性的药物分子。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及化合物的用途。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)，是细胞内参与调控包括细胞增殖、存活、生长、转移、凋亡等重要生命活动的一类脂质激酶。PI3K主要可分为三类，其中研究最广泛的为Ⅰ类PI3K，该类PI3K由一个催化亚基(P110)和一个调节亚基(P85)组成.催化亚基又可分为四种亚型：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ，四者分别在肿瘤、血栓、免疫和炎症过程中起重要作用，设计合成以PI3K为靶点的抗血栓、抗肿瘤等药物已经成为药物化学领域的研究热点。

有研究表明，PI3Kγ在免疫和炎症中发挥重要的作用，而且参与过敏症、心血管疾病、慢性炎症的发展以及自身免疫性疾病。所以PI3Kγ的抑制可以作为治疗炎症以及自身免疫性疾病的良好途径。发表在Nature杂志上的两项研究均证明了PI3Kγ在改善免疫疗法有效性上起到了关键作用。研究1(题目：Overcoming resistance to checkpointblockade therapy by targeting PI3Kγin myeloid cells)提到，使用实验性药物阻断抑制性细胞中的PI3Kγ分子后，这类免疫抑制小细胞的平衡改变了，促进了抗肿瘤免疫的激活。研究2(来自加州大学圣地亚哥分校、Moores癌症中心)发现，巨噬细胞的PI3Kγ信号通过抑制抗肿瘤T细胞的激活促进免疫抑制。阻断PI3Kγ激活了免疫响应，显著抑制了移植瘤的生长。同时，阻断PI3Kγ还提高了某些肿瘤对已有抗癌药物的敏感性，协同增强了现有癌症免疫疗法根除肿瘤的能力。

因此，提供高活性的PI3Kγ抑制剂分子，为以PI3Kγ的靶点药物设计提供参考，具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种化合物的用途。该化合物能够有效抑制PI3Kγ，为以PI3Kγ的靶点药物设计提供参考。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了式Ⅰ所示化合物作为磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂中的应用。

该化合物的SPEC ID为AK-968/15605213，smi：c12n(ncc1C(＝O)N/N＝C(/c1cc(NC(＝O)C(C)C)ccc1)\C)c(cc(n2)c1ccccc1)C，Drug-likeness modelscore：0.54。

在本发明的一些具体实施方案中，所述磷脂酰肌醇3-激酶为PI3Kγ。

在本发明的一些具体实施方案中，所述PI3Kγ包括PDB ID如1e8w、2a5u、2chw、3dbs、3l16、3l17、3ml8、3prz、3qaq、3r7q、3s2a、4dk5、4ezk、4f1s、4fad、4fjy、4flh、4hle或4hvb的蛋白。

在本发明的一些具体实施方案中，所述式Ⅰ所示化合物的对PI3Kγ的IC₅₀值为2047.3±5nM。

本发明还提供了一种磷脂酰肌醇3-激酶的配体的筛选方法，包括如下步骤：

获得磷脂酰肌醇3-激酶的蛋白作为受体；

取待测化合物与所述受体重对接；

通过方根偏差(RMSD)值和/或富集因子(EF)，获得所述待测化合物是否为磷脂酰肌醇3-激酶的配体的结果。