[发明专利]一种智能调控的可吸收外周神经修复导管及其制备方法

说明书

本发明提供一种智能调控的可吸收外周神经修复导管及其制备方法，该神经导管具有四层结构，其中第一层和第二层支撑材料负载纤溶酶敏感微球，第三层和第四层支撑材料为导管植入后期力学性能的支撑层，导管通过3D纺丝打印技术制备。本发明提供的高灵敏度自调控缓释微球3D打印复合梯度导管，可根据神经生长特性自调释放神经生长因子，并实现神经生长和材料降解同步进行，解决了目前神经修复导管存在的体内植入溶胀导致的管内狭窄等问题，避免神经再生完成后较长时间的缓慢降解对生物相容性的不利影响。

技术领域

本发明属于医学技术领域，具体涉及一种外周神经修复导管及其制备方法，特别涉及一种智能调控的可吸收外周神经修复导管及其制备方法。

背景技术

周围神经损伤是一类发生率和致残率较高的常见损伤，其中，缺损性损伤是最常见的损伤类型。少量缺损可进行断端无张力的缝合，而对于较大范围的缺损，自体神经移植仍是目前临床治疗的首选方法，然而该方法修复的结果不甚理想，尤其当神经缺损段较长时(6mm)。近年来，利用组织工程方法修复周围神经缺损成为人们的研究热点，即用神经支架导管桥接周围神经损伤断端，为损伤神经提供再生通路。

尽管神经桥接导管在促进神经再生方面取得了一定的效果，但是再生神经的功能恢复往往不理想。人们尝试在桥接材料中加载神经营养因子或能分泌神经营养因子的细胞来改善修复效果。专利CN 102343112A制备多孔壳聚糖导管支架，通过孔结构吸附神经营养因子；专利CN 1241656A通过将聚乳酸和神经生长因子共混制备具有较长缓释时间的神经导管。通过神经营养因子直接共混或制备神经营养因子缓释微球然后共混制备的神经导管在一定程度上可以促进神经的再生，然而，神经再生在不同时间对局部微环境中不同营养因子的需求量是不一样的，而外源性神经营养因子局部浓度过高(3mg/d)会导致早期神经再生速度减慢。所以，如何根据神经的再生需要来进行释放神经营养因子是目前亟需研究与解决的问题。

研究表明，神经再生生长锥头部分泌的纤溶酶原激活剂能够促使纤溶酶原转化成为纤溶酶。制备纤溶酶敏感的给药系统，可以控制营养因子随着神经再生而不断地在局部释放，中国人民解放军总医院有研究纤溶酶敏感微球的制备报道(纤溶酶敏感水凝胶微球的制备与评价，解放军医学院，硕士学位论文)，但是其所报道的研究存在以下缺点：1)微球制备方法复杂，先以PEG衍生物修饰多肽，后通过自由基聚合制备；2)敏感缓释周期长，120h释放93.85％，释放周期远大于神经生长过程中的浓度变化周期(如损伤部位神经生长因子NGF的mRNA双相表达波峰与波谷间隔≤48h)，因此存在调节滞后的问题；3)缓释微球中的酰胺键和酯键在无纤溶酶存在下也会水解，从而导致生长因子的释放；4)神经生长因子的包封率仅为73-75％；

专利CN105457103A公开了一种3D打印周围神经导管，采用生物可降解的PGA和PLA制备神经导管本体和六棱管柱，并于六棱管柱内嵌入载有不同量生长因子的生长因子载体球，实现神经生长因子的量和梯度的精确控制。但是该发明具有以下缺点：(1)忽略了高分子材料的降解周期，难以避免神经导管植入体内后导管材料吸水膨胀，而溶胀的导管会导致的管内狭窄甚至闭合等，使得神经生长受阻。(2)神经生长因子的梯度释放完全依据生长因子载体球的浓度实现，其浓度只能依据理论进行推测，无法依据神经生长周期实际需要进行释放。

发明内容

为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供一种通过3D打印技术制备的具有四层梯度分布的神经桥接导管，实现了神经生长速率和材料降解速率同步，避免神经修复导管在体内植入溶胀，导致的管内狭窄，从而阻碍神经生长。导管第一层和第二层负载的缓释微球，其制备方法简单，且其中多臂结构的设计提高了微球对神经生长不同周期中纤溶酶的微量变化的酶解敏感度，可灵敏调节释放神经生长因子。

本发明提供一种智能调控的可吸收外周神经修复导管，所述外周神经修复导管具有四层结构，第一层和第二层支撑材料负载纤溶酶敏感微球，第三层和第四层为导管植入后期力学性能的支撑层。

进一步地，所述纤溶酶敏感微球包含多肽修饰剂。