[发明专利]芴酮类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一种如式I所示的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和用途。根据本发明的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐可以抑制β‑淀粉样蛋白的生成，可用于制备抗阿尔茨海默病药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及用于抑制β-淀粉样蛋白生成的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，患者逐渐发展为严重痴呆，最后导致器官衰竭而死亡。据统计全世界阿兹海默病患者已超过四千万，中国已有五百万病人，预计2050年后患者的数目将是目前的四倍(Journal of ExperimentalMedicine，2014，46，1007-1029)。开发防治阿尔茨海默病的药物将具有重要的社会和医学意义。

前体蛋白(APP，amyloid precursor protein)是一种跨膜糖蛋白，由770个氨基酸残基组成(Nature，1987，325，733-736；Nature，1993，361，260-263)。β-淀粉样蛋白(Aβ)是由前体蛋白经过β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而产生(Trendsin Molecular Medicine，2001，7，264-269；Science，1992，258，126-129)。β-淀粉样蛋白是分别由37-42个氨基酸构成的多肽片段(Aβ37-42)，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是阿尔茨海默病病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的原因。其中Aβ42具有较强的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有较强的神经毒性，在医学界被认为是导致阿尔茨海默病的主要原因。

针对β-淀粉样蛋白假说，抑制β-淀粉样蛋白的生成将有可能治疗或延缓阿尔茨海默病。代表性的临床在研药物包括β-分泌酶抑制剂Verubecestat(Merck，临床三期)，γ-分泌酶抑制剂Semagacestat(Eli Lilly，临床三期)，γ-分泌酶调节剂E-2012(Eisai，临床一期)。

鉴于市场上仍没有能够治疗阿尔茨海默病的药物，研发能有效抑制β-淀粉样蛋白生成的抗阿尔茨海默病药物具有重大意义和市场需求。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了如下通式I所示的芴酮类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R为取代或未取代的苯基或萘基，取代或未取代的5至6元芳香杂环基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的C₁-C₁₂烷基、未取代或卤素取代的C₁-C₁₂烷氧基、未取代或卤素取代的苯基或萘基、卤素、苄氧基、氰基、甲醛基、C₁-C₁₂烷氧基甲酰基、未取代的或被选自C₁-C₁₂烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、未取代的或被选自C₁-C₁₂烷基中的1或2个取代的氨基磺酰基中的一个或多个，优选1、2或3个，所述5至6元芳香杂环基含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子；