[发明专利]制备丁苯酞的工艺

说明书

本发明涉及一条制备丁苯酞的工艺。该工艺采用一锅法，操作简单，工业化生产具有明显的优势。该工艺操作为:起始物料1,2‑二溴苯在n‑BuLi作用下，和干冰反应，生成中间体，随后反应不需要进行淬灭，直接向中间体溶液中再次加入n‑BuLi，然后和正戊醛反应,最后用HCl对反应液进行处理，柱层析纯化后得到丁苯酞。

技术领域

本发明涉及丁苯酞的制备新工艺。

背景技术

丁苯酞(又称芹菜甲素，商品名为恩必普)是中国第三个完全拥有自主知识产权、全新化学结构的国家一类抗脑缺血新药，也是目前全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。它具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，能够全面治疗缺血性脑卒中,明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。该化合物最早从南方水芹菜籽的提取物中发现，其主要负责芹菜的香味和味道，后经人工化学合成,丁苯酞化学结构的3位碳原子为手性碳原子，有S-和R-对映异构体，人工合成的为其消旋体，相关结构和化合物名称如下：

目前丁苯酞的合成主要是以邻甲酰基苯甲酸为起始原料，目前报道的制备方法较少，现有的一些制备工艺如下所述：

Nakai Ryozo(专利JP0469325)和张奕华(《中国药科大学学报》，2008，39，392-397、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4210-4214)、Org.Biomol.Chem.,2011,9,5670-5681)报道使用邻甲酰基苯甲酸为原料，通过和格氏试剂n-BuMgBr进行加成反应后酸化制备丁苯酞。该方法虽然操作简单，但是报道的收率差别大，特别值得提出的是报道的方法以低闪点的乙醚为溶剂，这在工业化放大生产过程中难以实现，该方法仅供实验室制备研究用的样品。该工艺具体的合成路线如下所示：

李绍白报道了以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐为起始原料制备丁苯酞的合成路线(兰州大学学报-自然科学版，1990,26,118-119)。方法首先将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水硫酸钠存在下加热至300℃的高温制备3-丁烯苯酞，随后以Pd/C作为催化剂对3-丁烯苯酞进行氢化。由于该制备方法涉及到300℃高温，因此不利于工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示：

日本Kobayashi等人1987年报道了苯并环丁烯醇次碘酸盐通过β-裂解法制备丁苯酞的合成路线(Tetrahedron Lett.,1987,28,3369-3372)。该方法首先对原料进行环裂环化，然后利用光学诱导性能进行光裂解反应，最后经过三丁基锡氢还原合成丁苯酞。由于起始原料不易获得且使用毒性高的三丁基锡氢，该方法同样不合适进行工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示：

王之建等人(CN101962374)使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后者经硼氢化钠还原后环合完成丁苯酞的制备。虽然该方法使用的原料易得，但是反应过程中会产生众多杂质，因此最终产品丁苯酞需要在高温、高真空度(180-185℃/1mmHg)下进行减压蒸馏进行纯化，因此工业化生产难度很大。该工艺具体合成路线如下所示：

以上所述的制备丁苯酞的方法虽然都能成功的合成丁苯酞，但是报道的工艺都不适合进行产业化生产。因此，研发新的合成丁苯酞的方法对丁苯酞的产业化和商业市场推广具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备丁苯酞的新工艺。

工艺路线采用1,2-二溴苯作为起始物料，具体合成路线如下：

本发明的工艺采取一锅法方便实现丁苯酞的制备，包括两个具体的操作单元：