[发明专利]一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用

说明书

本发明公开了一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用，本发明的共晶盐为美金刚帕罗西汀硫酸水合物，作用机制为5‑HT抑制剂和NMDA受体拮抗剂，属于多靶点药物。初步药动学实验表明，共晶盐与美金刚的主要药动学参数如t_1/2、T_max、C_max和AUC_(0‑∞),存在显著性差异；表明共晶盐可以改善药物的吸收，提高血药浓度，改善生物利用度，提高疗效，为减少用药剂量，降低药品不良反应提供物质基础。同时本发明的共晶盐除作为多靶点药物，还可以和其他作用机制不同的药物组成复方制剂或联合应用，以获得意想不到的临床疗效。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，更具体涉及一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)又称为老年性痴呆，是以日常生活能力下降、行为异常及认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病。神经退行性疾病的患者常并发抑郁症状，据不完全统计约25％～40％的阿尔茨海默病患者可能患有抑郁症。抑郁和AD相互促进疾病的发生发展，而引起抑郁和AD的共同始发因素主要为长期的慢性应激。2011年Kobayashi等提出了“抑郁-痴呆中间状态”的概念，认为处于“抑郁-痴呆中间状态”的患者若得到及时有效治疗，可预防或延缓AD的发生。2002年，美国国立精神卫生院就制定了有关阿尔茨海默症患者抑郁症的诊断标准，其具体要求主要有:患者在符合AD诊断标准的同时，须具有3项或3项以上的抑郁症状，如抑郁情绪、失眠、食欲丧失、精神运动兴奋性下降、激越、倦怠、社会和日常生活兴趣或愉快反应减少、社会脱离或退缩、自我价值否认、无助、过分自责，自杀倾向等。且该标准要求患者的抑郁症状须持续2周以上。足以可见，阿尔茨海默症与抑郁症确实存有一定临床特征相关性。

阿尔茨海默症患者、抑郁症患者或者两者疾病的共患者，对于目前临床药物的开发都是难点和热点，是目前未被临床治疗满足的药物，也是临床急需开发的药物，这两种疾病已成为世界重大公共卫生问题。

抑郁症与AD之间具备一定共病基础，近年来，临床研究表明部分抗抑郁药可用于改善AD患者伴发的抑郁症状，并进一步改善痴呆症状，其中主要有SSRIs类抗抑郁药、天然抗抑郁药等。目前，有相关研究表明抗抑郁药具有一定改善和预防阿尔茨海默症作用，而近年来临床上也常将抗抑郁药应用于辅助治疗阿尔茨海默症，且取得一定成效。

盐酸美金刚化学名称为3，5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐(3,5-Dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride)，又名3，5-二甲基三环[3.3.1.1.(3.7)]癸烷-1-氨基盐酸盐(3,5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3,7))decan-1-aminehydrochloride)。其分子式为C₁₂H₂₁N·HCl，是由德国Merz公司研制的治疗痴呆症药物，其结构式如下：

盐酸美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。2002年2月，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。进一步的研究表明，盐酸美金刚对轻、中度阿尔茨海默病患者也有效。第一周建议用量为10mg/d，成人每日最大剂量为20mg，其分子量为215.76，游离碱分子量为179.3。

甲磺酸帕罗西汀或盐酸帕罗西汀用于治疗各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。其分子式为：C₂₀H₂₄FNO₆S或C₁₉H₂₁ClFNO₃，其结构式如下：