[发明专利]一种沙库巴曲杂质化合物

说明书

本发明属于有机合成领域，具体公开了一种沙库巴曲杂质化合物(2R,4R)‑4‑(3‑羧基‑1‑氧代丙胺)‑5‑[(1,1'‑联苯)‑4‑基]‑2‑甲基戊酸乙酯，本发明还公开了该杂质化合物的制备方法，通过本发明的技术方案得到的杂质化合物纯度达到99.8％，可以直接作为标准品用于沙库巴曲相关杂质研究。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种抗心衰药物沙库巴曲杂质化合物以及这种杂质化合物的合成方法及用途。

背景技术

随着社会的发展，心衰的发病率逐渐增高，由于其发病原因多，治疗难度大，已经严重影响到人类的健康，是成人最重要的死亡原因之一。Entresto是诺华公司研究开发的一个新型的治疗高血压和心力衰竭药物，2015年被美国FDA批准上市。它是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲(Sacubitrl、AHU-377)和血管紧张素受体抑制剂缬沙坦(Diovan)组成。沙库巴曲是一种脑啡肽酶抑制剂，可抑制脑啡肽酶并阻断AngⅡ型受体(AT1)，脑啡肽酶降解使利钠肽等肽水平升高，进而改善心力衰竭患者心血管和肾功能，是临床治疗心衰的常规药物。缬沙坦可以通过选择性阻断AT1受体来抑制AngⅡ型受体，使血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，从而抑制血管收缩和AngⅡ依赖性醛固酮的释放，达到降压的效果，减缓充血性心力衰竭。Entresto作为血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重抑制剂，预期Entresto将在高血压和心力衰竭疾病的治疗中发挥显著作用。

沙库巴曲的结构式如下：

由于沙库巴曲其结构中有两个手性中心，合成过程中极易产生构型不同的杂质。这些杂质的产生对临床用药的安全性存在潜在威胁，为了更好地实现该药品的经济和社会效益，标准中必须严控各项杂质，明确各杂质项是急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种沙库巴曲杂质化合物，(2R,4R)-4-(3-羧基-1-氧代丙胺)-5-[(1,1'-联苯)-4-基]-2-甲基戊酸乙酯，其结构式如式Ⅰ所示，

本发明还提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，由中间体Ⅱ经特异性手性催化氢化反应得到式Ⅰ化合物，其反应式如下：

其中，上述中间体Ⅱ可由以下方法制备而成：

中间体Ⅲ经Anelli法将伯醇氧化为醛，经wittig反应得到中间体Ⅱ，其反应式如下：

上述中间体Ⅲ可由以下方法制备而成：

中间体Ⅳ在碱性条件下发生取代反应生成中间体Ⅲ，其反应式如下：

中间体Ⅳ可由以下方法制备而成：

中间体Ⅴ与丁二酸酐通过熔融法得到中间体Ⅳ，其反应式如下：

所述的熔融法温度为120℃～260℃，优选为180～220℃。

中间体Ⅴ由以下方法制备而成：

中间体Ⅵ与顺丁烯亚胺反应再用盐酸乙醇成盐得中间体Ⅴ，反应式如下：

中间体Ⅵ可由以下方法制备而成：

4-二苯基溴化镁与(R)-环氧卤丙烷在催化剂作用下反应生成中间体Ⅵ，反应式如下：

所述的催化剂为碘化亚铜，溴化亚酮或氯化亚铜。

一种式Ⅰ化合物的较优的制备方法，包括如下步骤：