[发明专利]一种D;L-萘普生的制备方法

说明书

本发明提供的D,L‑萘普生的制备方法以6‑甲氧基‑2‑丙酰萘为原料，经溴代反应、缩酮反应、重排反应、水解反应后，使用碱液(或套用母液)对水解反应产物进行碱析，将析出产物水溶脱色、酸化反应，得到D，L‑萘普生。本发明的方法中，水解产物进行碱析后再进入下一步反应，减少了后续反应中带入的杂质量和反应体系中的废水总量，大大提高了中间产物的反应转化率，进一步改善了最终产品的质量，同时，本发明的碱析步骤分离出的碱液，以及后续酸化反应产生的水，盐分降低，杂质减少，均能够多次套用，实现了资源的有效循环利用，工业化能耗和原料损耗更低，对于环境保护、资源循环利用、企业的可持续发展具有重要意义。

技术领域

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及一种D,L-萘普生的制备方法。

背景技术

萘普生是一种解热消炎镇痛药物，其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。

D,L-萘普生，英文名(+/-)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionic Acid，结构式如下所示。

DL-体萘普生是生产萘普生原料药的重要中间体。

目前D,L-萘普生工业化可行的合成工艺方法有如下2种：

1、乙酰萘工艺：以乙酰萘甲醚为起始原料，经缩合、异构化、水解、氧化、酸化等步骤合成D,L-萘普生。

该乙酰萘工艺要用到毒性较高的氯乙酸甲酯和剧毒品三氟化硼原料，在工业生产时具有相当的危险性，工艺路线长且各步处理复杂，缩合产物要烘干且在回收三氟化硼和乙醚溶液中安全性要求很高，回收套用DMSO(二甲基亚砜)在工业上也较困难。

2、丙酰萘工艺：以丙酰萘甲醚为起始原料，经溴代、缩酮、重排、水解、酸化等步骤合成D，L-萘普生。

该工艺特点在于丙酰化工艺中卤代物在进行上述反应时，因缩酮、重排时间较长，溴代物不稳定，易分解,料液发黑，要多次用甲苯提取和脱色才能除去，因此收率不高。

发明内容

本发明在现有丙酰化工艺的基础上进一步改进和优化，提供一种提高D,L-萘普生收率和质量，减少废水量的新工艺。

本发明可以通过下列技术方案措施来实现：

以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料，进行溴代反应、缩酮反应、重排反应、水解反应后，使用碱液对水解反应产物进行碱析反应，分离碱析产物，取碱析产物中的固体产物进行水溶脱色、酸化反应，得到D，L-萘普生。

其化学方程式如下：

溴代反应：(反应溶剂以甲苯为例)

式中苯基三甲基三溴化铵结构式：

缩酮反应：(反应溶剂以甲苯为例)

重排反应、水解反应：(重排反应催化剂以氧化锌为例，反应溶剂以甲苯为例)

碱析反应：(碱液以氢氧化钠溶液为例)

对碱析产物分离得到的固体产物水溶脱色：

酸化反应(以盐酸为例)：

进一步的，所述溴代反应为在苯基三甲基三溴化铵，三甲基氯硅烷作用下进行，反应溶剂为甲苯、环己烷、石油醚或正己烷。