[发明专利]N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示N‑噻唑基吡啶甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。R选自：甲基、乙基；R¹选自：氢、3‑羟基、4‑羟基、3,4‑二羟基、3,5‑二羟基、2‑羟基‑3‑甲氧基、3‑羟基‑4‑甲氧基、4‑羟基‑3‑甲氧基；R²选自：H、3‑甲基、4‑甲基、5‑甲基或6‑甲基；或R²选自：H、2‑甲基、4‑甲基、5‑甲基或6‑甲基；或R²选自：H、2‑甲基、3‑甲基。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

Mills等[Bioorg Med Chem Lett,2010,20(1):87-91]描述了4-甲基-5-乙酰基-2-苯甲酰氨基噻唑1的制备方法，收率97％。经4-甲基-5-乙酰基-2-苯甲酰氨基噻唑制备的化合物2具有良好的抗囊性纤维化活性。

Koch课题组[Bioorg Med Chem Lett,2006,16(3):663-667]描述了新型噻唑类化合物3的合成,该类化合物对HIV病毒有很好的抑制活性。

Ian A.Yule等[Eur J Med Chem,2014,86:31-38]基于结构设计、合成了一系列抗菌剂，其中含有N-噻唑基吡啶甲酰胺结构的化合物4对大肠杆菌腺苷三磷酸酶具有抑制活性(IC₅₀0.42μM)；在化合物4的基础上优化得到具有更高活性化合物5(IC₅₀ 0.098μM)。

Qun-Li Luo等[Bioorg Med Chem Lett,2005,15(3):635–638]描述了一系列含有吡啶-2-羧基噻唑-2-胺结构的甲硫氨酰氨基肽酶I类抑制剂，其中化合物6对于大肠杆菌甲硫氨酰氨基肽酶和鼠伤寒沙门氏菌甲硫氨酰氨基肽酶均具有抑制活性，其IC₅₀分别为0.26μM和0.35μM。

世界专利[WO2013/082324A1,2012-11-29]描述了一系列噻唑酰胺类化合物的抗癌细胞增殖活性，发现具有N-噻唑基吡啶甲酰胺结构的化合物具有明显优越的抗癌细胞增殖活性。其中，化合物7对Hela细胞、K562细胞、MDA-MB-468细胞以及MDA-MB-231细胞均具有突出的抗增殖活性；化合物8对Hela细胞的抗增殖活性最优，其IC₅₀值为8.3nM。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐：

式Ⅰ所示N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物选自式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示N-噻唑基吡啶甲酰胺衍生物：

其中，式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ中，R选自：甲基、乙基；R¹选自：氢、3-羟基、4-羟基、3,4-二羟基、3,5-二羟基、2-羟基-3-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基；

Ⅱ式中，R²选自：H、3-甲基、4-甲基、5-甲基或6-甲基；

Ⅲ式中，R²选自：H、2-甲基、4-甲基、5-甲基或6-甲基；