[发明专利]天然产物Symplostatin4衍生物及其在制备抗癌症干细胞药物中的应用

说明书

本发明提供了一种天然产物Symplostatin 4的衍生物及其在制备抗癌症干细胞药物中的应用，该衍生物的结构通式为：本发明所述的天然产物Symplostatin 4衍生物可有效抑制多种癌症细胞增殖，可应用于抗癌药物中。

技术领域

本发明属于药物领域，尤其是涉及一种天然产物Symplostatin 4衍生物及其在制备抗癌症干细胞药物中的应用。

背景技术

癌症干细胞(CSCs)在癌症的形成、发展、复发、转移和耐药性中起到重要作用。从本质上讲，癌症干细胞通过不断的自我更新和无限增殖，并且生长基本不受机体的调控，从而维持着肿瘤细胞群的生命力；癌症干细胞的运动能力和侵袭能力又使肿瘤细胞的转移成为可能；癌症干细胞具有长时间处于休眠状态的能力，对大多数药物具有很强的抵抗力，这是因为癌症干细胞拥有多种耐药分子，因此，大多数药物能够杀伤肿瘤细胞却对癌症干细胞无效。癌症干细胞抗凋亡的分子也比肿瘤细胞多，对DNA的修复能力也有所增强，癌症干细胞的这些特性使得临床上常用的治疗方法对肿瘤干细胞作用微弱甚至几乎无效，导致在治疗癌症过程中出现复发和转移，成为临床治疗癌症的一大难题。目前，针对癌症干细胞的药物分子的发展是医药研究领域中的热点问题。然而，能选择性地清除癌症干细胞的分子是罕见的。由于缺乏清除癌症干细胞的先导化合物，限制了癌症干细胞治疗药物的研发。

从天然产物中寻找先导化合物，探索构效关系，并进行结构优化，是新药分子研发的主要来源之一。天然产物Symplostatin 4是2009年由Luesch 和其同事在蓝藻中首次分离并确定结构的链状脂肽类化合物。该化合物具有优良的抗恶性疟原虫活性而引起药物化学家的关注。以往报道的 Symplostatin 4合成路线收率低，且只能通过制备HPLC纯化。这些合成路线不易大量获得Symplostatin 4及其类似物。这极大的阻碍了对天然产物Symplostatin 4及其衍生物的药物化学研究。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种天然产物Symplostatin 4衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供一种天然产物Symplostatin 4衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌症干细胞药物中的应用。

本发明的又一目的是提供一种抗癌症干细胞的药物组合物。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种天然产物Symplostatin 4衍生物或其药学上可接受的盐，该衍生物的结构通式如式(I)所示：

式中：

X独立地选自O或N；

R1和R2独立地选自氢、甲基、取代芳基羰基、烷基羰基；

R3选自脂基、二级胺、三级胺、含N杂环。

进一步的，所述的R1和R2独立地选自Cbz、 4-炔基-1-羰基。

进一步的，所述的R3为甲脂、叔丁氨基、二乙氨基、吗啉基或取代的氨基戊烯酰基。

进一步的，所述的R3为

进一步的，所述的天然产物Symplostatin 4衍生物为化合物1、化合物 19、化合物21a、化合物21b、化合物21c、化合物24a、化合物24b、化合物24c、化合物33a、化合物33b、化合物35a、化合物35b、化合物35c、化合物35d、化合物35e、化合物40a、化合物40b、化合物40c，其结构式如下：

本发明还提供一种上述天然产物Symplostatin 4衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌症干细胞药物中的应用。