[发明专利]一种透明质酸前药及其制备方法和在透皮给药中的应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，公开了一种透明质酸前药及其制备方法和在透皮给药中的应用。本发明利用透明质酸来接枝药物分子，使其克服角质层的屏障作用，通过细胞间隙穿透以及皮肤附属器的开口将药物分子传递到皮下组织，提高药物分子靶向性以及皮肤的吸收效率。透明质酸作为给药的载体，可有效提高药物的经皮渗透性，有利于药物被吸收进入体循环，从而达到局部治疗或全身治疗的有效血药浓度。与现有技术相比，药物分子的皮肤渗透量明显增加，提高了药物的利用率，同时也方便医生对患者的治疗，对某些疾病可直接给药，有效降低风险和副作用，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种透明质酸前药及其制备方法和在透皮给药中的应用。

背景技术

透皮给药系统是指药物应用于皮肤表面，使其通过皮肤不断地输送到皮下组织并进入血液循环，从而达到有效的治疗浓度。透皮给药系统作为一种新型的给药系统，具有较多优势：减少注射带来的疼痛以及避免口服药物的异味，提高患者的依从性；以恒定的速率释放药物；与皮下注射药相比，克服因吸收过快产生血液浓度过高而引起的不良反应；避免肝脏首过效应以及防止药物在肠胃中的降解；减少用药的个体差异；使用方便，可持续控制给药速度，灵活给药。因此透皮给药系统是目前药物制剂领域的研究热点。但是，目前透皮给药仍存在透过率低、皮肤的正常屏障功能受损、存在皮肤刺激性和过敏性、载体的生物相容性有待提高、药物的利用率低等缺点。

透明质酸是一种多功能基质，广泛分布于人体各个部位。其中皮肤也分布大量的透明质酸。目前，透明质酸已被广泛运用于生物医学，如组织工程(Laurent,1992)、药物传递(Yun,2004)和分子成像(Camber,1989)。作为透皮给药制剂，与皮肤有良好的亲和性和铺展性，对皮肤无刺激性和过敏性，不影响皮肤的正常生理功能。在临床医药领域中，作为皮肤外部药物的载体，对某些生物大分子药物具有较高的附着力，不仅能延缓药物的释放率，而且还能提高经皮吸收效率以及靶向性。透明质酸是理想的保湿因子，可以在皮肤的表面形成水合膜，增加角质层的水分，使得角质细胞在吸收一定量的水分后发生膨胀和减低结构的致密程度，从而改变皮肤角质层的渗透性，促进药物渗透进入皮肤。

因此，如何利用透明质酸的优势，结合药物通过经皮吸收来达到有效的局部或全身治疗已成为研究热点。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种透明质酸前药的制备方法。该方法通过偶联反应将药物分子修饰于透明质酸形成前药高分子，该前药的制备条件温和，操作简单；可负载的药物范围广泛；载药量可通过药物分子与透明质酸的投料比来调节。

本发明另一目的在于提供上述方法制备的透明质酸前药。

本发明再一目的在于提供上述透明质酸前药在制备经皮给药系统中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种透明质酸前药的制备方法，包括以下步骤：

(1)将透明质酸溶解于水中，然后向其中加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，混合均匀得混合溶液；

(2)将药物分子溶于水中形成药物水溶液，然后将药物水溶液加入到步骤(1)中的混合溶液中，搅拌过夜，然后装入透析袋透析，冷冻干燥后得透明质酸前药。

步骤(1)中所述的透明质酸的分子量范围为100000～2000000；

步骤(1)中所述的透明质酸、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的质量比为4～20:2:1；步骤(1)中所述的水的用量满足形成的透明质酸的水溶液中透明质酸的质量分数为0.5％～1％；