[发明专利]一种含有盐酸贝西沙星的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有盐酸贝西沙星的药物组合物及其制备方法，其处方包含如下质量百分数的组分：盐酸贝西沙星5%~10%，两亲性嵌段聚合物载体5%~65%，抑菌剂0.01%~2%，增稠剂0.01%~20%，渗透压调节剂0.01%~40%，pH调节剂0.01%~10%，金属离子螯合剂0.01%~2%和注射用水。所制备的盐酸贝西沙星滴眼剂的稳定性好，可显著延长盐酸贝西沙星在眼内的作用时间，提高其疗效。

技术领域

本发明涉及一种含有盐酸贝西沙星的药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

脂质体（liposomes）是一种药物载体，最早由Bangham教授于1965年发现，它的原料是脂类化合物，如磷脂，胆固醇等。因为磷脂和胆固醇有双亲性，即一端是疏水基团，另一端是亲水基团，同时分子间的亲水和疏水的作用，可以自发的形成磷脂的双分子层的封闭囊泡，药物可包封在囊泡里面，利用脂质体的生理特点，可以特异性的把药物输送到病变组织并且释放出药物，从而达到降低毒性，提高疗效，减轻副作用的治疗效果。脂质体技术也被喻为“生物导弹”技术的第四代靶向给药技术。

磷脂是用来制备脂质体的主要膜材，主要有卵磷脂，磷脂酰乙醇胺（PE）、豆磷脂，胆固醇、脑磷脂、胆固醇乙酰酯、合成DPPC、合成PS、磷脂酰肌醇（PI）、神经鞘磷脂（SPH）等。脂质体技术可以使包封的药物，毒性降低，増强药理作用，延长作用时间，增加稳定性等。而长循环脂质体的发明，进一步改善了传统脂质体的缺点，提高脂质体药物的循环时间和靶向性。此外，pH敏感脂质体，热敏感脂质体，酶导向脂质体，光敏感脂质体，抗体导向脂质体等新型脂质体的研究也正在火热的进行中，凸显出脂质体技术在药物传递领域的积极应用。现在己经有很多药物被制备成脂质体给药的形式，主要是抗肿瘤药物领域，此外还有抗生素类，抗真菌类，抗寄生虫类药物及疫苗等。被制备成的给药剂型以注射剂为主，但在口服制剂、眼用制剂等也有应用。

聚乙二醇衍生化磷脂酰乙醇胺（PEG-PE）是在体内可降解的经美国食品和药品管理局（FDA）批准的可用于人体的药物载体材料，具有良好的生物相容性和安全性。PEG-PE是一种线性聚合物，其在脂质体表面呈部分延展的构像，PEG-PE有很长的极性基团，能提高脂质体表面的亲水性，可以作为一种长效脂质体。由于PEG-PE临界胶束浓度（CMC）很低（10^-6~10^-5mol/L），形成的胶束稳定，粒径较小（小于50nm），具有广泛应用前景的药物载体。

中国专利（CN103860467A）使用了聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺为载体，制备了溴芬酸钠脂质体滴眼剂。该溴芬酸钠脂质体滴眼剂能够显著增强药物对角膜的渗透性，并延长药物在眼内的作用时间，提高了疗效。类似的，中国专利（CN103860466A）也采用了聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺为载体，制备了氯替泼诺滴眼剂。该氯替泼诺纳米胶束滴眼剂也同样能显著增强氯替泼诺对角膜的渗透，并可以延长氯替泼诺在眼内的作用时间。

盐酸贝西沙星（Besifloxacin hydrochloride）是新一代氟喹诺酮类抗菌药物，由美国博士伦公司（Bausch Lomb Inc.）开发，并于2009年5月被美国FDA批准上市，是第一个专门为眼科用药开发的非全身用氟喹诺酮类药物。盐酸贝西沙星上市的剂型和规格为0.6％的贝西沙星盐酸盐混悬液，商品名为Besivance®，临床上用于细菌性结膜炎的治疗。盐酸贝西沙星化学名称为(R)-7-[3-氨基六氢-1H-氮杂䓬-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，其化学结构式如下所示：

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盐酸贝西沙星系具有N-环丙基的8-氯氟喹诺酮药物，通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ发挥抗革兰阳性菌和阴性菌作用。DNA旋转酶是细菌DNA复制、转录和修补所需的关键酶；拓扑异构酶Ⅳ是细菌分裂时染色体DNA分隔所需的关键酶。盐酸贝西沙星在临床试验中显示出非常好的杀菌效果，并且对引起细菌性结膜炎的眼部致病菌有广谱抗菌活性。