[发明专利]中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了中间体L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，将异丙醇与少量氯化亚砜混合，加入L‑丙氨酸，在氧化铝的催化下进行反应，室温搅拌，升温反应；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温反应，浓缩，降至室温，加入乙醚，结晶离心即得到中间体L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐。本发明通过金属催化剂的使用，将强刺激性强腐蚀原料氯化亚砜的用量降低到原先的3％‑4％，减少了废气，且氧化铝可以回收，异丙醇可以多次套用，最终产品纯度高达99％，产率高达92.5％，有利于产业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法。

背景技术

自上世纪九十年代以来，我国经济飞速发展，人民的生活水平也有了显著的提高，随之而来的各类疾病的发病率也逐年，上升，索非布韦作为治疗慢性丙肝的新药，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％。自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。

L-丙氨酸异丙酯盐酸盐作为索非布韦的关键中间体，目前有较为成熟的合成方法，一般采用二氯亚砜将丙氨酸酰氯化后再与异丙醇反应，但是该方法需要使用大量的二氯亚砜和异丙醇，一般需要2倍量以上的二氯亚砜和8倍量的异丙醇，反应结束后，两者混合后无法有效的分离，因此会造成原料的大量浪费，同时二氯亚砜作为强刺激性强腐蚀原料，大量使用也造成操作难度增加，三废处理的成本偏高，同时对设备也有较大的损耗。合成路线如下：

在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一条新的路线，反应均为常规操作，设备简单，操作简便。并且原料都是市售，价格合适且供应充足，并且将二氯亚砜的使用量降低到原来的3％-4％，同时异丙醇的用量也大幅降低，且可多次套用，较好的提高了原料的利用率，降低了能耗，简化了操作过程，减轻了环保的压力，有较好的工业前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，该方法成本低，环境压力小，产率高，利于大规模生产。

本发明提出的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，方法步骤如下：

S1：将异丙醇与少量氯化亚砜混合，然后加入L-丙氨酸，在催化剂的作用下进行反应；

S2：向S1所的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温至45℃反应 1h，浓缩；

S3：将S2浓缩后的溶液降温至20-25℃，加入乙醚搅拌2h，结晶离心即得中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。

优选地，所述L-丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:0.06-0.08。

优选地，所述L-丙氨酸和异丙醇的体积比为1:1-2。

优选地，所述L-丙氨酸与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。

优选地，所述L-丙氨酸和乙醚的摩尔比为1:0.8-1.2。

优选地，所述S1中催化反应条件为：15-20℃下搅拌20-40min，然后升温至38-42℃，并保持22-26h。

优选地，所述S2中调节后pH为5-6。

优选地，所述S1中催化剂为氧化铝或二氧化硅。

优选地，所述S3的离心条件为：转速2500-3000r/min、离心5-10min。

上述合成方法制得的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。

本发明的合成路线如下：