[发明专利]一种用于泪道栓塞的原位可注射温敏响应羟丙基壳聚糖复合水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用于泪道栓塞的原位可注射温敏响应羟丙基壳聚糖复合水凝胶及其制备方法和应用，属于医用制品技术领域。本发明的复合水凝胶在室温下为液态溶胶，具有流动性，可通过泪小点注射的方式将溶胶置入人体眼部泪道中。利用该溶胶对体温具有敏感响应的凝胶相变特性，实现溶胶在泪道中的原位凝胶化栓塞，将患眼分泌的少量泪液保留在眼眶中，达到长期保持眼表湿润的目的。利用羟丙基壳聚糖和甘油磷酸钠复合物的体温响应性，并在其中加入海藻酸盐与氯化钙来调整其力学性能及溶胶‑凝胶相转变时间、机械强度等，操作简单，反应条件温和，成本低廉，生物相容性良好，创伤小且可以填充任意形状及尺寸的泪道，对于干眼症患者有很好的缓解作用。

技术领域

本发明属于医用制品技术领域，涉及一种用于泪道栓塞的原位可注射温敏响应羟丙基壳聚糖复合水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

干眼病是(dry eye disease)是由于先天性泪腺发育不全、沙眼及眼角膜硬化等多种病因引起的泪膜稳定性下降、泪液质或量异常等病状的眼部疾病。其病因较为复杂，与机体免疫、激素及多种生长因子有关，一般需要长期治疗。该病发生的实质是泪膜中杯状细胞数量及密度的减少，引起泪液分泌的质或量发生改变。临床症状主要为眼睛干涩、发痒等，症状长期累积会使得患者的角结膜发生深层病变，严重时引起视力下降。流行病学调查结果显示，干眼病的患病率与地域、职业、年龄及性别相关，如亚洲人种发病率较高约为27％～33％，以视频终端为职业如教师、职员与司机患病率较高。

目前临床对于泪液生成不足型患者，治疗措施包括减少或避免诱发因素、人工泪液、湿房镜、泪点栓或泪小点封闭、手术(自体颌下腺移植、自体舌下腺移植、唇腺移植)及软性角膜接触镜等；对于蒸发过强型患者，需要眼睑清洁、口服抗生素及局部用药等，这些治疗措施可在一定程度上缓解干眼病的症状。但目前干眼病的治疗以补充人工泪液为主，全球上市的人工泪液有50多种，其主要成分有：甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明质酸等。人工泪液虽可缓解干眼症状，但不能稳定维持眼表所需泪液生理量，制剂所含抗菌剂和防腐剂会加重眼表损害、频繁使用可降低患者的治疗顺应性等。且人工泪液不同于生理性泪液，不能完全替代生理性泪液的作用。对于中、重度干眼病患者，每天人工泪液的使用次数一般大于4次，频繁使用给患者造成不便。临床还可利用药物，如黏液溶解剂等可促进泪液分泌，但其疗效不甚确切。1998年，Murube等首次提出通过移植唇部小涎腺治疗干眼症，随后Geer-ling等也开展了相似研究。随访多例唇腺移植术治疗的干眼症患者，发现手术移植的腺体依然成活，患者的泪液分泌增加，紊乱的眼表结构得到改善，但是这种手术成功率极低。

目前，疗效最为显著的治疗方案是泪道栓塞术，采用微尺寸泪道栓对泪点栓塞后，可以增加自然泪液对眼表提供较长久的滋润；同时，增加的自然泪液能刺激泪液分泌和促进杯状细胞存活，从而增加泪膜的稳定性；通过栓塞泪道还可以减少药物流失，减少用药次数。在泪道栓塞术治疗中如果发生溢泪或其他并发症时，可以随时取出栓子，避免传统手术的不可逆性。所以目前临床趋向选用非药物及非手术的泪道栓对干眼病的进行治疗。

对泪道栓的研究，始于20世纪初，1961年Foulds利用不可降解的凝胶内植物对泪小管进行了阻塞，到1975年，Freeman设计的Freeman Plug成为以后泪道栓的制备原型，目前国外品牌的泪道栓有：SmartPlug^TM、Form Fit^TM、Snug Plugs^TM、Soft Plug^TM、TearsNaturale^TMExtend^TM、等。目前，我国临床治疗干眼病所使用的泪道栓塞产品全部依赖进口，价格昂贵(1000元～3000元人民币)，材料费占手术费的80-90％以上，极大增加了患者的经济负担。另外，更重要的原因是，基于欧美人群设计的进口泪道栓产品不能完全适应亚洲人群的眼睛解剖特征，在临床应用中经常存在栓子移位或脱落导致手术失败问题。

因此，研制适合亚洲患者人群眼睛生理特征、泪道栓塞效果良好、成本适中的泪道栓产品，具有重要意义和开发价值。

发明内容