[发明专利]乙型肝炎治疗药物恩替卡韦的合成方法

权利要求书

1.一种治疗乙型肝炎的药物恩替卡韦的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)由式9化合物通过Morita-Baylis-Hillman反应得到式8化合物；

2)式8化合物通过Sharpless不对称环氧化反应得到式7手性化合物；

3)式7手性化合物与TBSCl反应，对羟基进行保护，得到式6手性化合物；

4)式6手性化合物与(PhSe)₂发生开环氧反应，得到式5手性化合物；

5)式5手性化合物与TBSCl反应，对羟基进行保护，得到式4手性化合物；

6)式4手性化合物与纳斯特试剂反应将羰基还原为双键，得到式3手性化合物；

7)式3手性化合物与SeO2一步氧化双键α位H成酮，得到式2手性化合物；

8)式2手性化合物与三乙基硼氢化锂反应将酮还原为羟基，得到式1手性化合物；

10)式1化合物经过一系列已知反应得到恩替卡韦；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤1)中，Morita-Baylis-Hillman反应的条件为：在室温以及氮气的保护下，向式9化合物的三氯甲烷-甲醇溶液中滴加甲醛溶液，搅拌5分钟，在此温度下滴加PBu3，溶液迅速变为红棕色，搅拌1个小时后，经过分离提纯得到式8化合物。

3.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤2)中，Sharpless不对称环氧化反应的条件为：在-15℃及氮气的保护下，把分子筛溶解在二氯甲烷中，加入L-(+)-DIPT和Ti(OPr)₄反应半个小时后，加入式8化合物，反应15分钟加入TBHP,搅拌90小时后，经过分离提纯得到式7手性化合物。

4.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤3)中，TBSCl对羟基保护的条件为：在室温及氮气的保护下，把式7手性化合物溶解在DMF中,加入咪唑，再加入TBSCl室温下反应2小时后，经过分离提纯得到式6手性化合物。

5.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤4)中，开环氧反应的条件为：在室温及氮气的保护下N-乙酰-L-半胱氨酸、硼砂、(PhSe)₂都溶于pH＝4.5的磷酸缓冲溶液中，用5％H₃PO₄调至PH＝6.0，搅拌半小时，手性化合物6溶于甲醇后加入到上述混合液中，反应5小时经过分离提纯得到式5手性化合物。

6.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤5)中，TBSCl对羟基保护的条件为：在0℃及氮气的保护下，把式5手性化合物溶解在DMF中,加入咪唑，再加入TBSCl反应3小时后，经过分离提纯得到式4手性化合物。

7.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤6)中，羰基还原为双键的条件为：在-78℃及氮气的保护下，纳斯特试剂溶解在二氯甲烷中，加入式4手性化合物，反应10分钟后再加入TiCl_4,反应2小时经过分离提纯得到式3手性化合物。

8.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤7)中，SeO₂一步氧化双键α位H成酮的条件为:在0℃及氮气的保护下，4A分子筛、SeO₂与TBHP溶解在二氯甲烷中，加入式3手性化合物，在常温反应30小时，经过分离提纯得到式2手性化合物。

9.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤8)中三乙基硼氢化锂将酮还原为羟基的条件为：在-78℃及氮气的保护下，式2手性化合物溶解在四氢呋喃中，加入三乙基硼氢化锂，反应1小时，经过分离提纯得到式1手性化合物。

10.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，由式1化合物合成恩替卡韦其特征在于：步骤9)中合成恩替卡韦，按照Ref.Xiaoyu Liu；Ping Xie.Tetrahedron Letters.53(2012),3805-3807的方法，用式1手性化合物合成恩替卡韦。