[发明专利]乙型肝炎治疗药物恩替卡韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种新合成恩替卡韦的方法。本发明以已知式9化合物为起始原料，通过Morita‑Baylis‑Hillman反应，Sharpless不对称环氧化反应，TBSCl对羟基保护，开环氧反应，TBSCl对羟基保护，羰基还原为双键，SeO₂一步氧化双键α位H成酮反应，三乙基硼氢化锂将酮还原为羟基等一系列反应来合成目标分子。本发明整个路线的设计独特新颖，其反应过程反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，且路线中利用的是常规的化学试剂，原料廉价易得，可大大降低合成成本。

技术领域

本发明涉及乙型肝炎治疗药物的合成方法，具体地指恩替卡韦的合成方法。

背景技术

慢性乙型肝炎严重影响人类的健康，尤其在我国感染人数以及因肝病而死亡的人数极多，对我国的社会和生活造成了重大危害和影响。在药物治疗上，目前被专家公认的抗乙肝抗病毒药物一共分为两大类，分别是干扰素类药物(包括普通干扰素、长效干扰素)和核苷类药物(如恩替卡韦、阿德福韦、拉米夫定等)。新一代的抗乙肝病毒一线药物恩替卡韦，能有效地、选择性地抑制乙型肝炎病毒，耐药性相对其它的一些抗病毒西药最低，因而在临床上发挥了重要的作用。而市场上恩替卡韦的价格昂贵，一个重要的因素是采用国外的路线，合成路线较长，大量使用手性试剂，操作条件苛刻。恩替卡韦的化学结构如下：

由于巨大的经济效益和社会效益，恩替卡韦自研发起就受到了极大的关注，许多科研单位和制药公司都对它的合成路线进行了设计、研究以下简要介绍几例有代表性的目前文献报道的合成恩替卡韦的方法：(1)Ziegler,F.E.；Sarpong,M.A.等人于2003年发表在Tetrahedron上的题为Radical cyclization studies directed toward the synthesisof BMS-200475‘entecavir’:the carbocyclic core的研究论文；(2)XiayuLiu等人于2012年发表在Tetrahedron Letters上的题为A novel and efficient synthesis ofEntecavir的研究论文；(3)Zhou,B等人于2012年发表在Tetrahedron Letters上题目为Synthesis of Entecavir(BMS-200475)的研究论文；(4)Javier Velasco等人于2013年发表在The Journal of Organic Chemistry上的题为Total Synthesis of Entecavir的研究论文。仔细分析已有的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。

本发明设计了一条全新的工艺路线来合成恩替卡韦，采用有机配体催化合成恩替卡韦的手性中心，利用三价钛的复合物促进关环等关键步骤来合成恩替卡韦，以开发一条易于操作的、高创新性的、具有完全自主知识产权的合成恩替卡韦的新工艺路线。

发明内容

本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长、合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的恩替卡韦合成方法。

本发明以已知式9化合物为起始原料，通过Morita-Baylis-Hillman反应，Sharpless不对称环氧化反应，TBSCl对羟基保护，开环氧反应，TBSCl对羟基保护，羰基还原为双键，SeO₂一步氧化双键α位H成酮反应，三乙基硼氢化锂将酮还原为羟基等一系列反应来合成目标分子。

为实现上述目的，本发明所设计的恩替卡韦合成方法，包括如下步骤：

1)由式9化合物通过Morita-Baylis-Hillman反应得到式8化合物；

2)式8化合物通过Sharpless不对称环氧化反应得到式7手性化合物；

3)式7手性化合物与TBSCl反应，对羟基进行保护，得到式6手性化合物；