[发明专利]一类联哌啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明涉及一类联哌啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用，作为周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂的的化合物、药学组合物，以及其使用方法，本发明将联哌啶与氮杂环，例如，嘌呤或吡唑[1，5‑a]嘧啶，相连，得到激酶抑制剂，特别是CDK7和CLK的选择性抑制剂。有代表性的本发明化合物表现出了抗细胞增殖和抗血管形成活性；在有些方面，本发明化合物可以用于制备治疗细胞增殖异常，或和血管增生相关疾病，例如制备抗肿瘤、白血病和抗病毒药物。本发明的化合物可以抑制激酶。在有些方面，本发明还涉及药用化合物以及这些化合物用于治疗与一类化合物所抑制的激酶(CDK7和CLKs.)相关的疾病。

技术领域

本发明属于治疗性化合物的领域。本发明涉及一类双哌啶衍生物。更具体地说，本发明涉及一类杂环化合物，在有些实施方案中，其中2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶醇与杂环，例如，嘌呤或吡唑[1，5-a]嘧啶相连。

背景技术

蛋白激酶，特别是周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失调将引起细胞周期失控，从而导致增殖性疾病，如癌症、白血病和病毒感染。在增殖性疾病中，细胞周期蛋白/CDK活性会升高。因此，抑制细胞周期蛋白/CDK活性可以限制不受控制的增殖。目前已经报道了大量的CDKs抑制剂(Cancer BiologyMedicine 2017,14:348-362.)最近，CDK4和CDK6的3 种抑制剂已经进入市场(Future Med Chem.2018；10:1369-1388)。然而，CDK7抑制剂尚未上市，开发CDK7抑制剂的重要性是由于CDK7在细胞周期中的作用和作为转录激酶的作用。在细胞周期中，CDK7控制CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的活性。作为转录激酶，CDK7 与MAT1和细胞周期蛋白H，形成三聚复合物─转录因子TFIIH(Protein Sci.2018；27: 1018–1037.)。作为CDK7抑制剂，BS-181是第一个被详细研究的。它是一个有一定选择性的CDK7抑制剂，但它能在较小程度上抑制CDK2，它能够以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长(Drug Des Devel Ther.2016；10:1181-1189)。但该化合物并没有进入药物开发阶段。最近的研究表明该化合物可以通过抑制NF-kB激活，来降低小鼠胶原诱导性关节炎(Clin Exp Med.2015；15:269-275)。

在CDK7抑制剂中，研究人员对基于吡唑嗪骨架的LDC4297的抗病毒活性行了测定，该CDK7抑制剂在纳米摩尔浓度下具有广谱抗病毒活性(Antimicrob AgentsChemother.2015 59:2062-71)。它对逆转录病毒科(HIV1)有中等活性，它是大多数疱疹病毒科，特别是巨细胞病毒的有效抑制剂。ICEC0942是另一种口服有效的选择性抑制剂CDK7用于治疗癌症 (Mol Cancer Ther.2018；17:1156-1166.)。CDK7的另一种抑制剂是THZ1，该化合物是共价的CDK抑制剂。研究人员通过合成其二氢类似物，对其与CDK7结合的机理进行了较详细的研究(Nat Commun.201；8:14290.)。该共价结合位点是在ATP口袋外的为半胱氨酸。YKL-1-116是另一种CDK7共价抑制剂，它表现出较好的抗增殖活性，并能对其他抗增殖剂，如5-氟尿嘧啶起到增敏作用，已知的五种CDK抑制剂结构式如下：

CDC样激酶(CKS)也可以被本发明的化合物抑制。这些激酶作为剪接激酶在交替剪接中起着关键性的作用。CLK2抑制剂在细胞过度表达MYC的异种移植小鼠模型中可以抑制肿瘤的发展。

发明内容

本课题涉及到一类新型的联哌啶衍生物以及其作为抗肿瘤、白血病和抗病毒药物的用途。在一些实施方案中，本发明将联哌啶与氮杂环，例如，嘌呤或吡唑[1，5-a]嘧啶，相连，得到激酶抑制剂，特别是CDK7和CLK的选择性抑制剂。如本文所述，有代表性的本发明化合物表现出了抗细胞增殖和抗血管形成活性。相应地，在有些方面，本发明化合物可以用于制备治疗细胞增殖异常，或和血管增生相关疾病，例如制备抗肿瘤、白血病和抗病毒药物。

在一方面，本发明提供一个如式(G)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：