[发明专利]一种分离依折麦布及其光学异构体的方法

说明书

本发明涉及一种分离依折麦布及其光学异构体的方法。所述光学异构体是杂质L和杂质G，所述方法使用手性色谱柱，采用有机溶剂作为流动相，且所述依折麦布、所述杂质L和所述杂质G的分离度大于等于1.5。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种分离依折麦布及其光学异构体的方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)由先灵葆雅(Schering-Plough)公司研发，2002年10月，依折麦布获得FDA的批准，并于同年11月在德国首先上市，商品名Ezetrol。依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其它营养成分的吸收并不产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依折麦布单独给药或与HMG—CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。依折麦布2009年全球的销售达到了23.99亿美元，已经成为了国内外争相进行仿制的对象。因此，对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。

依折麦布分子含有3个手性中心，因此理论上存在8种光学异构体。对于除依折麦布以外的7种光学异构体杂质，在药物合成过程中需要进行质量控制，因此分离依折麦布及其光学异构体在该药物的合成和后续过程的质量控制方面具有现实意义。其中，杂质G(R,R,S)及杂质L(S,R,R)与依折麦布的分离始终是分离依折麦布光学异构体领域的难点。

美国药典(USP)公开了一种分离依折麦布的方法，然而该方法无法区分杂质G和杂质L。

现有技术公开了许多分离依折麦布光学异构体的方法，例如中国专利申请公开文件CN105628805A、CN103760281A、CN105572252A等。但是，这些现有技术均不涉及依折麦布、杂质G和杂质L的同时分离。

因此，需要一种能够有效分离依折麦布及其光学异构体杂质G和杂质L的方法。

发明内容

本发明涉及一种分离依折麦布及其光学异构体的方法，该光学异构体是杂质L和杂质G，该方法使用手性色谱柱，采用有机溶剂作为流动相，且依折麦布、杂质L和杂质G的分离度大于等于1.5。

在一个实施方式中，该分离度大于等于2。

本发明中，术语“分离度”用于评价待测物质与被分离物质之间的分离程度，是衡量色谱系统分离效能的关键指标。其测量方法是本领域公知的。

在一个实施方式中，该手性色谱柱是IH柱。

在一个实施方式中，该有机溶剂是正己烷和异丙醇的混合物。

在一个实施方式中，该有机溶剂中正己烷和异丙醇的体积比是85:15。

在一个实施方式中，该方法采用以下一项、两项、三项、四项或全部五项条件：

柱温：35℃；

检测波长：248nm；

流速：1.0mL/min；

进样体积：5μl；

稀释剂：乙醇-正己烷，体积比30:70。

附图简要说明

图1显示使用实施例1的方法对依折麦布、杂质G和杂质L进行分离后的色谱结果及局部放大图。

图2显示使用实施例2的方法对依折麦布、杂质G和杂质L进行分离后的色谱结果。