[发明专利]苯并噻唑类衍生物及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的苯并噻唑类衍生物，其中取代基M、R、X具有在说明书中给出的定义。本发明还涉及制备式I化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及上述化合物及药用组合物的用途；本发明化合物经抗真菌活性实验发现，对各种浅部和深部真菌有较强的抗菌效果，可用于制备治疗抗真菌药物中的用途。

本申请是申请号为：201510895760.8，申请日为：2015年12月08日，发明名称为：酰胺咪唑类衍生物及其用途的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的苯并噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明涉及苯并噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于CYP26A1异常高表达所引起反式维甲酸(ATRA)代谢过快，从而使反式维甲酸药理活性减弱的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。本发明还涉及苯并噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。

背景技术

癌症是当前严重威胁人类健康的重要疾病之一，其治疗和预防引起广泛重视。目前的治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗等，但仍主要以化学药物治疗为主。世界卫生组织最新数据显示，到2020年，全球每年的癌症发病率将增加50％，即每年将新增1500万癌症患者。

维甲酸(retinoic acid,RA)又称视黄酸或维生素A酸，是维生素A的衍生物，其结构由环己烯环、侧链及极性基团三部分组成。由于极性基团及侧链部分不同，维甲酸包括多种同分异构体，其中比较重要的是13-顺式维甲酸(3-cis retinoic acid,13-cis-RA)，9-顺式维甲酸(9-cis retinoic acid,9-cis-RA)和全反式维甲酸(all trans retinoicacid,ATRA)。机体内一定浓度的维甲酸可以调节细胞的增殖、分化、成熟，它是机体正常生长发育和生理活动必不可少的重要因子。同时，维甲酸在恶性肿瘤的治疗方面有着重要的作用。研究表明：维甲酸类化合物在细胞分化、增殖和凋亡方面发挥重要作用，在肿瘤、皮肤病及多种疾病的治疗方面有着诸多应用。全反式维甲酸(ATRA)，维生素A生物活性最强的代谢物，在上皮细胞的分化和增殖方面具有重要作用，已经成功应用于急性早幼粒细胞性白血病(APL)的治疗。

其作用机制是在细胞内ATRA与细胞浆维甲酸结合蛋白(celll retinoic acidbinding protein,CRABP)结合，目前已经发现两种特异性的细胞浆维甲酸结合蛋白CRABPI和CRABPII参与维甲酸在胞内的转运，ATRA与CRABP结合后有两种去向：一是CRABP I负责将胞浆内的ATRA转移至内质网，进而被微粒体内的细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYPs)氧化代谢；二是CRABP II与胞浆内未被代谢的ATRA及9-cis-RA结合，并将其转运至细胞核内，从而使ATRA及9-cis-RA与核受体RARs(retinoic acid receptor)，RXRs(retinoidX receptor)结合，ATRA是RARs的天然配体，而9-cis-RA是RXRs的配体，但9-cis-RA对RARs也有较高的亲和力，这些受体被激活后以RXRs/RXRs同二聚体或RARs/RXRs异二聚体的形式与靶基因DNA中的维甲酸应答元件(retinoic acid response element,RARE)相互作用，共同促进靶基因的转录，调节细胞中不同基因或酶的表达，使其活化或抑制，从而产生包括抗肿瘤在内的一系列生物学效应。