[发明专利]肝素锂的制备方法

说明书

本发明涉及生化制药领域，公开了一种肝素锂的制备方法，以肝素钠为原料，低温下通过离子交换转化成肝素锂，经过超滤得到的肝素锂浓缩液，在控制合适溶液浓度、温度和离子强度条件下，采用分批间隔式加入有机溶剂使肝素锂呈胶体沉淀，所得肝素锂产品纯度高、质量稳定，成本低；本发明的制备方法形成肝素锂胶体沉淀避免产品粘黏设备内壁，提高生产效率。工艺条件环保；阳离子树脂法动态离子交换过程在低温条件下进行，减少有肝素活性损失，回收率达到97%以上，产品效价达到180IU/mg以上。

技术领域

本发明涉及生化制药领域，特别涉及一种肝素锂的制备方法。

背景技术

肝素主要从猪小肠黏膜提取，是一种由葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。肝素是一种天然的抗凝血物质，通过与抗凝血酶III结合使其暴露精氨酸反应中心，与活化的凝血因子结合使其灭活，主要灭活Xa和IIa因子。肝素主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓等，可防止血栓的形成和扩大。还可用于DIC的早期及其它体内外的抗凝。

肝素锂比肝素钠具有更好的抗凝活性，在临床检验中有独特的价值，广泛用于急诊生化检查、血流变检查的血液标本的采集和抗凝。由于血液从人体抽出到凝固析出血清一般需要一小时以上的时间，严重影响急诊结果报告时间，因此临床急诊常用肝素抗凝血浆进行生化检查。当检验血标本中的钠离子时，为避免影响检测结果，常用肝素锂代替。此外，肝素锂还是红细胞渗透性试验的理想的抗凝剂。

目前，肝素锂的制备以肝素钠为原料、通过钠离子与锂离子的交换进行制备，离子交换后的肝素锂溶液通常采用冻干或沉淀方法得到产品。而冻干法成本高且不适于规模生产。沉淀法中由于锂离子分子量小，密度、黏度小，肝素锂溶液加入有机溶剂时肝素锂聚集沉淀速度较慢，且需要加入较高倍数的有机溶剂，杂质容易沉淀析出，因此影响产品质量，且肝素锂分子量在3000~50000道尔顿，各段分子量的肝素锂聚集沉淀不一致。同时沉淀由于具有粘性，造成沉淀容易粘于生产设备内壁，影响生产效率。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种肝素锂的制备方法，旨在降低肝素锂的制备成本，提升产品的质量和收率，提高生产效率。

技术方案：本发明提供了一种肝素锂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：在0~5℃下，将肝素钠溶液通过阳离子树脂交换柱，收集酸性流出液；S2：使用LiOH调节所述酸性流出液的pH为6~7，得到肝素锂溶液；S3：将所述肝素锂溶液超滤浓缩，并加入氯化锂或醋酸锂充分搅拌溶解得肝素锂盐溶液；S4：每间隔0.5~3h向所述肝素锂盐溶液中缓慢搅拌加入其体积1~2倍的有机溶剂，直至所述有机溶剂最终的加入量为其体积的3~10倍，得混合液；S5：将所述混合液静置2~12h，去掉上层母液，分离出肝素锂胶体沉淀；S6：向所述肝素锂胶体沉淀中加入所述有机溶剂进行脱水，60~70℃烘干得高纯度肝素锂成品。

优选地，在所述S1中，所述肝素钠溶液的质量浓度为10~20%。

优选地，在所述S1中，所述阳离子树脂为732阳离子树脂，为氢型树脂。

优选地，在所述S2中，所述LiOH的质量分数为10~30%。

优选地，在所述S3中，所述肝素锂溶液经超滤浓缩后的质量分数为5~20%。

优选地，在所述S3中，加入所述氯化锂或醋酸锂的体积为所述肝素锂溶液体积的5~15%。

优选地，在所述S4中，先将所述肝素锂盐溶液升温至30~50℃，再向其中加入所述有机溶剂。

优选地，所述有机溶剂为以下任意一种或其组合：乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇。