[发明专利]一种FXR拮抗剂SIPI7623代谢物的合成方法在审

专利信息
申请号: 201811559234.4 申请日: 2018-12-18
公开(公告)号: CN111333685A 公开(公告)日: 2020-06-26
发明(设计)人: 秦引林;苏梅;伍贤志;陈磊;王德忠 申请(专利权)人: 江苏柯菲平医药股份有限公司
主分类号: C07H1/00 分类号: C07H1/00;C07H15/203
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 210016 江苏省*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 fxr 拮抗剂 sipi7623 代谢物 合成 方法
【说明书】:

发明提供了一种SIPI7623代谢物的合成方法,属于药物合成领域,工艺设计合理,操作方法简单,制备得到的目标产物纯度高。本发明以2,5‑二甲基苯酚为起始原料,经过亲核取代反应、水解反应、酰胺缩合反应、糖基修饰,水解反应得到目标分子。本发明路线设计合理,制备得到的目标产物为SIPI7623的代谢机理研究提供测试样品,在临床药代动力学研究中具有重要价值。

技术领域

本发明属于药物合成领域,尤其涉及一种FXR拮抗剂SIPI7623代谢物的合成方法。

背景技术

CN102838505报道了FXR拮抗剂SIPI7623在体内发挥调节血脂,防治胆结石作用。该化合物不仅可以降低高血脂模型动物中甘油三酯的水平,而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用。在黄金地鼠致石模型上,有防治胆结石的效果。其中SIPI7623能同时降低总胆固醇和甘油三酯,副作用小,能治疗高血脂症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病和胆结石症,且毒性较小,具有良好的市场开发前景。

随着药品研究方法和科学技术的不断进步,人们对上市药品的质量、安全性和有效性的科学评价的重要性认识更加充分,其中与药品质量研究密切相关的就是药物中所含杂质的控制。杂质通常情况下与药品安全性相关,且在少数情况下与药品的有效性也有关。因此,控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到药物研发人员的重视。SIPI7623代谢物的合成方法尚未见报道,为了对SIPI7623临床、药理、药代动力学、毒理进行全面的分析研究,很有必要在现有技术基础上,设计研发SIPI7623代谢物的合成方法,为全面分析SIPI7623的临床、药理、药代动力学、毒理的研究提供分析研究的基准物质。

发明内容

本发明提供一种SIPI7623代谢物的合成方法,该方法设计合理,原料廉价易得,实验过程可控。

为实现以上目的,本发明采用以下技术方案:

一种SIPI7623代谢物的合成方法,包括以下步骤:

(1)将原料1溶于有机溶剂中,用溴化试剂进行溴代,所述原料1与溴化试剂的摩尔比为1:1-50,分离、纯化得到化合物2;

(2)取化合物3溶于有机溶剂中,加入碱,加热共沸除水。然后加入亲电试剂化合物3A进行反应,最后加入碱进行水解。化合物3与碱的摩尔比为1:1-20,化合物3与化合物3A的摩尔比为1:0.8-5,分离、纯化得到化合物5;

(3)取化合物5和化合物5A溶于有机溶剂中,用缩合剂进行缩合反应,化合物5与化合物5A的摩尔比为1:0.8-5,化合物5与缩合剂的摩尔比为1:0.8-5,化合物5与碱的摩尔比为1:0.8-5,,离、纯化得到化合物6;

(4)取化合物6溶于有机溶剂中,加入化合物2和催化剂,化合物6与化合物2的摩尔比为1:1-20,化合物6与催化剂的摩尔比为1:1-5,分离、纯化得到化合物7;

(5)取化合物7溶于有机溶剂和水中,加入碱水解,化合物7与碱的摩尔比为1:1-20,分离纯化得到化合物M15。

以上所述步骤中,步骤1所述溴化试剂优选HBr/HOAc溶液,化合物1与所述溴化试剂的摩尔比为1:10,反应时间为2小时;步骤2所述有机溶剂为甲苯和二甲亚砜混合溶剂,化合物2与碱1的摩尔比为1:1.05,化合物2与化合物3A的摩尔比为1:1.05,化合物2与碱2的摩尔比为1:2.1,反应温度110oC;步骤3所述缩合剂为HATU,所述的碱为DIPEA,所述的溶剂为DMF,化合物5与化合物5A的摩尔比为1:1.1,化合物5与缩合剂的摩尔比为1:1.1,化合物5与碱的摩尔比为1:3,反应时间4小时;步骤4所述有机溶剂优选二氯甲烷和乙腈的混合溶剂,化合物6与化合物2的摩尔比为1:1-1:5,化合物6与催化剂的摩尔比为1:1-1:5,反应时间48小时;步骤5所述溶剂为甲醇和水,所述的碱优选氢氧化锂水合物,反应时间为1-4小时。

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