[发明专利]布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂

说明书

提供了6‑氨基‑9‑[(3R)‑1‑(2‑丁炔酰基)‑3‑吡咯烷基]‑7‑(4‑苯氧基苯基)‑7,9‑二氢‑8H‑嘌呤‑8‑酮的盐和结晶形式、其组合物、其制备方法及其使用方法。

技术领域

本申请总体上涉及用于治疗疾病的治疗剂和组合物，更具体地涉及布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase)(BTK)抑制剂。

背景技术

BTK是Tec激酶家族的成员并且参与B细胞中的信号转导和肥大细胞的激活。已经鉴定了几种化合物作为BTK抑制剂。实例公开于以下专利中：美国专利号7,514,444、8,501,724、8,557,803、8,940,725、8,940,893、9,199,997和9,371,325；美国公布专利申请号2014/0142099；PCT公布号WO 2008/121742、WO 2013/010380、WO 2013/010868、WO 2013/010869、WO 2015/002894和WO 2015/048689。一些BTK抑制剂被评定为例如自身免疫疾病和癌症的潜在治疗剂。

存在开发抑制BTK的治疗剂以治疗由BTK介导的疾病、病症或病状的需要。

发明内容

在一个方面，本文提供了具有以下结构的化合物(I)的盐和共晶形式。

在一些方面，本文提供了化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。在某些方面，本文提供了呈盐或共晶形式的化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。

在另一个方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了制品和单位剂型，所述制品和单位剂型包含化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。还提供了药盒，所述药盒包括本文所述的化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐和使用说明书(例如，在BTK介导的病症诸如自身免疫疾病或癌症中使用的说明书)。

在一个变型中，提供了在有需要的人中治疗BTK介导的病症的方法，所述方法包括向所述人施用化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐或其组合物(包括药物组合物)。在一些实施方案中，所述BTK介导的病症是自身免疫疾病或癌症。

还提供了化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐或其组合物(包括药物组合物)在制造用于治疗对抑制BTK活性有响应的疾病诸如自身免疫疾病或癌症的药物中的用途。

还提供了制备化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的方法。此外，提供了产生包含化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的组合物的方法。

制备化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的方法包括将合适的酸和化合物(I)与合适的溶剂或合适的溶剂混合物合并。合适的酸可包括但不限于硫酸、草酸、乙烷-1,2-二磺酸、萘-1,5-二磺酸、富马酸和琥珀酸。合适的溶剂可包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇及其任何混合物。还提供了通过本文详述的方法(例如制备方法)获得的化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。

附图说明