[发明专利]用于治疗分枝杆菌感染的山费培南或其盐或酯

说明书

本发明涉及式(I)或其药学上可接受的盐或酯前药，其用于治疗分枝杆菌感染或由分枝杆菌感染引起的疾病，如结核病。

根据REA赠予协议第291799号，这项发明的工作已获得欧盟第七框架计划(FP7/2007-2013)的人才计划(People Programme,玛丽居里行动(Marie Curie Actions))的资助。

技术领域

本发明涉及山费培南(sanfetrinem)，或其药学上可接受的盐或酯前药，及其治疗分枝杆菌感染或由分枝杆菌感染引起的疾病的用途。更具体地，本发明涉及山费培南或其药学上可接受的盐或酯前药治疗结核病的用途。特别是，本发明涉及前药，山费培南西酯(Sanfetrinem cilexetil)，及其治疗结核病的用途。

背景技术

根据世界卫生组织2014年发布的报告，每年将近一千万人感染结核病(TB)，每年造成150万人死亡。尽管有可用的结核病治疗方法，但全球疾病负担仍然是一个主要问题，原因是结核病的致病菌是结核分枝杆菌，其对许多治疗方法均产生抗药性。

尽管结核病是由细菌感染引起的，但使用β-内酰胺类这一最主要的抗生素在很大程度上已被忽略。尽管事实上数十种已获批准的β-内酰胺药物约占全球抗生素市场的三分之二，但它们抗结核病的评估受到临床试验早期失败的限制，并且认为亲脂性分枝杆菌细胞壁不能渗透这种高度极性的分子。

山费培南西酯是一种产生于20世纪90年代的实验性抗生素，与多种细菌物质引起的感染有关，但不包括分枝杆菌。

由于结核分枝杆菌的多药耐药菌株的不断增长和结核病的持续高发，迫切需要提供进一步的药物化合物来治疗结核病。

发明内容

在本发明第一方面，提供了下式化合物：

其具有名称(1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-2-氧代-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氢氮杂环丁烷并[2,1-a]异吲哚-4-甲酸，或其药学上可接受的盐或酯前药，其用于治疗由分枝杆菌感染引起的疾病。

在本发明第二方面，提供了下式化合物：

其具有名称(1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-2-氧代-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氢氮杂环丁烷并[2,1-a]异吲哚-4-甲酸，或其药学上可接受的盐或酯前药，其用于治疗分枝杆菌感染。

在本发明第三方面，提供了下式化合物：

其具有名称(1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-2-氧代-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氢氮杂环丁烷并[2,1-a]异吲哚-4-甲酸，或其药学上可接受的盐或酯前药，其用于治疗结核病。

在本发明第四方面，提供了在需要的患者中治疗由分枝杆菌感染引起的疾病的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的下式化合物：

其具有名称(1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-2-氧代-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氢氮杂环丁烷并[2,1-a]异吲哚-4-甲酸，或其药学上可接受的盐或酯前药。

在本发明第五方面，提供了在需要的患者中治疗分枝杆菌感染的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的下式化合物：

其具有名称(1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-羟基乙基)-5-甲氧基-2-氧代-1,2,5,6,7,8,8a,8b-八氢氮杂环丁烷并[2,1-a]异吲哚-4-甲酸，或其药学上可接受的盐或酯前药。

在本发明第六方面，提供了在需要的患者中治疗结核病的方法，包括给予治疗有效量的下式化合物：