[发明专利]制备7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备可用作药物活性化合物的7‑(4，7‑二氮杂螺[2.5]辛‑7‑基)‑2‑(2，8‑二甲基咪唑并[1，2‑b]哒嗪‑6‑基)吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮衍生物的方法。

本发明涉及用于制备可用作药物活性化合物的7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法。

在第一个方面，本发明提供了用于制备式(I)的化合物或其HCl盐的方法：

所述方法包括使式(II)的化合物：

与强酸(特别是HCl)反应。

根据第一个方面的方法，其中所述HCl在1-丙醇和乙酰氯的存在下原位制得。

特别地，式(I)的化合物的制备在溶剂诸如醇、醇水溶液、乙酸乙酯、乙酸1-丙酯、甲苯、乙腈、THF或二氯甲烷中进行。更优选地，式(I)的化合物的制备在1-丙醇和甲苯的存在下进行。

在特别的实施方案中，本发明提供了如本文所述的方法，其中相对于式(II)的化合物使用3至15当量、更特别地4至8当量、最特别地5当量的强酸，特别地其中强酸是HCl。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的如上所述的方法，其中在20℃至100℃、特别地在60℃至80℃、更特别地在75℃的温度下进行反应。

如WO2015173181所述，式(I)的化合物7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮是有价值的药物化合物。

除非另有指明，否则用于说明书和权利要求书的以下术语具有下面给出的含义：

“(C₁-C₈)烷基”是指支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。“(C₁-C₃)烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。

“醇”是指苄醇、氨基乙醇或被一个或两个羟基基团取代、更特别地被一个羟基基团取代的如上定义的(C_1-8)烷基(更特别地(C₁-C₃₎烷基)。醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丙二醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、苄醇、2-氨基乙醇和辛醇。特别地，醇是指甲醇、乙醇、1-丙醇或苄醇，最特别地是指1-丙醇。

“环境条件”是指如在标准实验室中进行实验的条件，例如大气压、空气、18℃至28℃的环境温度、30％rH至80％rH的湿度。

“碱”是指当与另一种化合物反应时使其去质子化的化学化合物。适用于根据本公开使用的碱包括但不限于，例如，有机碱和碱性碱金属盐。特别地，有机碱包括含氮杂环和叔胺。含氮杂环的实例包括吡啶、咪唑和苯并咪唑。在一些实施方案中，叔胺包括三乙胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱性碱金属盐包括，例如，碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸氢钠(NaHCO₃)、氢氧化钠(NaOH)、醇钠和醇钾(包括但不限于叔丁醇钠和叔丁醇钾、1-丙醇钠和1-丙醇钾、2-丙醇钠和2-丙醇钾、乙醇钠和乙醇钾、甲醇钠和甲醇钾等)、氨基钠(NaNH₂)、氨基钾(KNH₂)等。

“结晶”和“重结晶”可以可互换地使用；是指其中溶解于或悬浮于溶剂体系中的化学化合物得到特定化学化合物的稳定的多晶型或结晶形式的过程。例如，结晶步骤可以通过使用溶剂和反溶剂形成晶体来进行。