[发明专利](E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺马来酸盐及晶型

说明书

本申请涉及(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺]‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基}‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺的马来酸盐、其结晶形式、用于其制备的工艺、包含其的药物组合物以及其在控制紊乱中的用途。

相关申请

本申请要求于2017年11月20日提交的美国临时专利申请第 62/707,816号的权益，该美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本申请涉及(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐、其结晶形式、制备该盐的方法、相关化合物、包含该马来酸盐的药物组合物以及它们的使用方法。(E)-N-(3- 氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐可用于治疗癌症。

发明背景

(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺在WO2013152135中被提及，并且对应于式I的化合物：

式I

衍生自3-氰基喹啉的化合物已经被示出具有抗肿瘤活性，这可以使它们用作治疗多种癌症的化学治疗剂，所述癌症包括但不限于胰腺癌、黑素瘤、淋巴癌、腮腺肿瘤、巴雷特食管(Barrett's esophagus)、食管癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、表皮样肿瘤、主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症、结肠息肉和结肠直肠癌以及前列腺癌。衍生自3-氰基喹啉的化合物的实例在许多文献中被公开并且被示出具有抗肿瘤活性。某些3-氰基喹啉化合物的一个限制是它们呈游离碱形式时不是水溶性的。

特定药物作为其盐、水合物和/或任何多晶型物的结晶形式通常是该药物的易于制备、稳定性、水溶性、储存稳定性、易于配制和体内药理学的一个重要的决定因素。在某些方面诸如易于制备、稳定性、水溶性和/或优异的药代动力学被认为至关重要的情况下，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。具有比游离碱更高程度的水溶性、但是稳定的(E)-N-(3-氰基-7- 乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺盐的结晶形式，满足了对于选择性地抑制激酶活性进而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的稳定的、结晶的、水溶性形式的未满足的需求。

发明概述

在一个方面中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐。在特定的方面中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物。在另一个特定的方面中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已经被分离并且表征为：无水形式、一水合物形式、以及无水形式和一水合物形式的混合物 (被称为部分水合物形式)。

在另一个方面中，本申请提供了用于制备作为马来酸盐(包括其一水合物)的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的方法。

在另一个方面中，本申请提供了药物组合物，该药物组合物包含 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺的马来酸盐及其一水合物。

在另一个方面中，本申请提供了用于预防或抑制受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐及其一水合物。