[发明专利]SRPK1抑制剂

说明书

本文描述了抗血管生成治疗，例如，眼部新生血管生成的治疗或癌症的治疗、对通透性过高失调的治疗、对神经性失调和神经退行性失调的治疗、对疼痛的治疗、治疗或预防纤维化的方法，以及用于这些方法的化合物。

技术领域

本发明涉及抗血管生成治疗以及用于抗血管生成治疗的化合物，具体而言，本发明涉及对特征为新血管生成的病症(例如，眼部新血管生成，特别是老年性黄斑变性和黄斑水肿)的治疗以及用于治疗该病症的化合物。

本发明还涉及对肿瘤形成的治疗，例如，对癌症的治疗以及用于治疗癌症的化合物。

本发明还涉及对通透性过高失调的治疗以及用于治疗通透性过高失调的化合物。

本发明还涉及对神经性失调和神经退行性失调(例如，阿尔兹海默氏病)的治疗和用于治疗神经性失调和神经退行性失调的化合物。

本发明还涉及对疼痛的治疗和用于治疗疼痛的化合物。

本发明还涉及用于降低先兆子痫风险的方法和用于这些方法的化合物。

背景技术

老年性黄斑变性(AMD)是一种导致视觉损失的疾病，其影响黄斑的中心区域，所述老年性黄斑变性是超过50岁的人失明的主要原因。渗出性AMD是AMD中最严重的形式，其主要由黄斑下方的脉络膜循环引起并且特征为脉络膜新生血管形成(CNV)。CNV是新血管由脉络膜至视网膜色素上皮(RPE)的异常生长，其被认为由于RPE下方的血液和浆液的渗漏而引起视觉损失，这样的渗漏最终引起光感受器损失、视网膜脱离和密集的黄斑疤痕。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成和血管渗漏的关键因子，其在CNV发展的过程中被上调并且已成为治疗渗出性AMD的关键性治疗靶点。

黄斑水肿是在来自视网膜附近的受损血管的黄斑发生异常渗漏和液体累积时产生的。黄斑水肿的常见起因是糖尿病性视网膜病变，但黄斑水肿也会在眼部手术之后发生，与老年性黄斑变性相关联或者由于影响眼部的炎性疾病而产生。任何损伤视网膜中的血管的疾病都可能导致黄斑水肿。类似于AMD，VEGF在AMD这种疾病的进展过程中被上调并且因此其成为了具有吸引力的靶点。

VEGF是复合基因，其选择性地剪接形成多个同等型的家族，每个同等型在生物性质、活性和功能方面不同。大多数细胞通常表达同等型VEGF₁₂₁，VEGF₁₆₅和VEGF₁₈₉，而VEGF₁₄₅和VEGF₂₀₆是相对罕见的。大多数VEGF同等型(VEGF₁₁₁除外)包含外显子1-5，除编码硫酸肝素(HS)结合域的外显子6和7的不同部分之外。这些外显子的用途的改变使得选择性地剪接的同种型的生物特性发生改变，例如，与细胞表面硫酸肝素蛋白多糖的结合能力以及释放血管生成因子的能力。

2002年，从近端剪接位点(PSS)至远端剪接位点(DSS)的66个碱基的下游显示出第八外显子的差异剪接。在该区域的选择性剪接产生第二家族同等型(VEGF_xxxb)，值得注意的是它们的抗血管生成性质。WO03/102105(其全部内容通过引用并入本文)公开了选择性剪接的同等型和它们的治疗意义。

在病理性血管生成过程中，促血管生成同等型被选择性上调，这表明VEGF_xxx和VEGF_xxxb可能具有各自的调节性通路。这些抗-血管生成同等型(例如，VEGF₁₆₅b和VEGF₁₂₁b)已在视网膜和脉络膜新生血管形成的动物模型中表现出在眼内注射之后有效抗血管生成，并且产生内皮细胞和视网膜上皮细胞的细胞保护作用。