[发明专利]水凝胶组合物及其用途

说明书

本申请提供组合物，所述组合物被配置为以可流动液体形式提供，但是被配置为基于pH的变化而转变为固体或半固体凝胶。pH的变化可能由所述组合物本身中所用的一种或多种材料引起，或者是基于遇到具有明显不同pH的环境所引起。所述组合物特别适合于用作非人类哺乳动物，特别是牛中的乳头密封剂。

技术领域

本公开涉及被配置为表现出pH依赖性性质的组合物以及使用此类组合物的方法。更具体地说，组合物可被配置为在约生理pH下形成固体或半固体凝胶并且在较低pH下为可流动流体。

背景技术

水凝胶为分散在水或其他生物流体中的高度水合的大分子网络。诸如天然组织的生物结构的复杂性已导致研究人员探索使用生物材料和医疗装置，所述生物材料和医疗装置以液体的形式被引入到受试者皮肤上或体内并且在应用或注射期间或之后变成固体或类似于固体。例如，已显示了壳聚糖水凝胶可用于软骨再生以及与急性和慢性软骨缺损有关的膝部疼痛的预防。还显示了基于壳聚糖的凝胶通过截留大量的新合成阴离子蛋白聚糖而变成并充当用于封装椎间盘(IVD)细胞的支架。已知壳聚糖在诸如磷酸盐衍生物的若干多价阴离子的存在下形成热致可逆的凝胶。例如，在PCT国际公布号WO 99/07416和美国专利号6,344,488中已经描述了诸如壳聚糖/有机磷酸盐水性体系的离子多糖凝胶的温度受控pH依赖性形成。然而，由诸如壳聚糖的离子多糖制成的水凝胶较弱，并且通常仅在将聚合物和盐溶液混合后的相对较长的等待时间之后才形成。这主要是由于以下事实，即因为壳聚糖的溶解度较差，所以难以用高浓度的壳聚糖，特别是高分子量壳聚糖，来获得均匀的、充分水合的壳聚糖溶液。此外，一些医疗应用需要具有期望的大孔隙率和机械性能的固体结构。因此，需要仅在通过特定生理刺激触发时才可达到期望的机械性能和/或渗透性性质的刺激-响应性植入物和贴剂。

美国专利号9,034,348公开了形成水凝胶的可注射壳聚糖混合物。其中描述了在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含至少一种类型的乙酰化度在约30％至约60％范围内的壳聚糖和至少一种类型的脱乙酰度为至少约70％的壳聚糖。其中还公开了在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含至少一种类型的脱乙酰度为至少约70％并且分子量为10-4000kDa的壳聚糖和至少一种类型的分子量为200-20000Da的壳聚糖。其中还公开了壳聚糖组合物的制备方法和用途。

美国专利申请公布号2010/0028434公开了温度受控并且pH依赖性的自胶凝生物聚合物水溶液。其中描述了用于产生自胶凝体系和凝胶的生物聚合物液体水性组合物，其包含酸性基于水的介质、0.1至10重量％的pH胶凝酸溶性生物聚合物以及0.1至10重量％的具有碱性特征且pKa在6.0与8.4之间的水溶性分子或具有碱性特征且pKa在6.0与8.4之间的分子的水溶性残基或序列。液体组合物的最终pH的范围为5.8至7.4，并在10至70℃的温度范围内形成稳定的固体并且均匀的凝胶。还描述了用于制备组合物的方法及其用途。

美国专利申请公布号2010/0285113公开了具有增强的稳定性的反向热胶凝复合水凝胶。其中描述了复合水凝胶，其包含阴离子多糖或其衍生物(诸如透明质素(hyaluronan)(通常也称为透明质酸)或其衍生物)的水溶液与甲基纤维素或其另一水溶性纤维素衍生物的水溶液的共混物，所述共混物具有分散的聚合物粒子，诸如在其中的选自微粒子和纳米粒子的疏水性聚合物粒子，并且其中水凝胶的稳定性相对于单独水凝胶的稳定性增强。聚合物粒子可以包含至少一种治疗剂，在这种情况下，每种治疗剂均表现出线性缓释速率，其可通过选择微粒子和/或纳米粒子的适当聚合物制剂进行调节或改变。复合材料可以是可注射的，并且在不存在治疗剂的情况下可以用作重建和整容外科的填充剂或者可以充当后续递送治疗剂的平台。