[发明专利]肠促胰岛素类似物及其用途

说明书

提供了在GIP、GLP‑1和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。所述肠促胰岛素类似物具有导致在这些受体的每一种处的平衡活性和延长作用持续时间的结构特征。还提供了用于治疗疾病、诸如糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖的方法。

本公开涉及在葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。本文所述的肠促胰岛素类似物可以具有在这些受体的每一种处提供平衡活性并具有延长作用持续时间的结构特征。此类肠促胰岛素类似物可用于治疗病症，诸如2型糖尿病(T2DM)、血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肥胖。

在过去几十年，糖尿病的患病率已继续提高。T2DM是糖尿病的最常见形式，其占所有糖尿病的约90%。T2DM的特征在于由胰岛素抵抗引起的高血液葡萄糖水平。T2DM的当前护理标准包括饮食和锻炼，以及用口服药和可注射降葡萄糖药物，包括基于肠促胰岛素的疗法，诸如GLP-1受体激动剂治疗。

GLP-1是一种36-氨基酸肽，其主要生物活性片段作为30-氨基酸C末端酰胺化肽(GLP-1_7-36；SEQ ID NO:2)产生，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并防止糖尿病中的高血糖。各种GLP-1类似物目前可用于治疗T2DM，包括度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽和利拉鲁肽。然而，许多目前销售的GLP-1受体激动剂在剂量上受胃肠道副作用(诸如恶心和呕吐)限制。当用口服药和基于肠促胰岛素的治疗不足时，考虑用胰岛素治疗。尽管治疗选择可用，但许多接受批准疗法的个体没有达到血糖控制目标(参见例如Casagrande等人(2013)Diabetes Care 36:2271-2279)。

不受控制的糖尿病可导致影响此类个体的发病率和死亡率的一种或多种状况。T2DM的主要风险因素之一是肥胖，并且大多数T2DM患者(~90%)超重或肥胖。据记录，身体肥胖的降低将导致肥胖相关的合并症(包括高血糖和心血管事件)的改善。因此，更好的疾病管理需要有效控制葡萄糖和减重的疗法。

鉴于此，所研究的新疗法包括不仅在GLP-1受体处具有活性、而且在一种或多种其他受体、诸如GIP和/或胰高血糖素受体处具有活性的化合物。实际上，某些化合物已被描述为具有三重激动剂活性(即在胰高血糖素、GLP-1和GIP受体的每一种处的活性)。例如，国际专利申请公开号WO 2015/067716描述了具有三重激动剂活性的胰高血糖素类似物。类似地，国际专利申请号WO 2016/198624描述了具有三重激动剂活性的毒晰外泌肽-4(exendin-4)的类似物，所述毒晰外泌肽-4本身是一种GLP-1类似物。同样地，国际专利申请号WO 2014/049610和WO 2017/116204各自描述了各种具有三重激动剂活性的类似物。此外，国际专利申请号WO 2017/153375描述了也声称具有GIP活性的胰高血糖素和GLP-1协同激动剂。

然而，仍然需要能够提供有效葡萄糖控制、具有减重益处和有利的副作用概况的治疗，尤其是T2DM的治疗。还需要可以足够延长的作用持续时间使用以允许以每日一次、每周三次、每周两次或每周一次的低频率给药的治疗剂。

本文所述的肠促胰岛素类似物试图满足上述需要。相应地，本公开描述了在GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。有利地，本文所述的肠促胰岛素类似物具有平衡活性，其允许施用的剂量在各受体处提供足够的活性以提供该受体的激动益处，同时避免与太高活性相关的不期望副作用。此外，本文所述的肠促胰岛素类似物在GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的每一种处具有延长作用持续时间以允许以每日一次、每周三次、每周两次或每周一次的低频率给药。以该方式，该肠促胰岛素类似物导致增强的葡萄糖控制、代谢益处、诸如体重降低和/或改善身体组成、脂质益处、诸如前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)/kexin类型9(PCSK9)降低、和/或其他益处、诸如骨量增加或骨形成或骨吸收减少。本公开还描述了其他病症或病况，包括肥胖、NAFLD、NASH、血脂异常和/或代谢病症的有效治疗。