[发明专利]一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮的制备方法，属于医药合成领域。本发明提供的4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮的制备方法包括以下步骤：在有机酸、雷尼镍和有机溶剂存在条件下，采用氢气对4‑(4‑硝基苯基)吗啉酮进行还原反应，得到4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮。本发明提供的方法以雷尼镍为催化剂，在降低了反应成本的同时，提高了最终制备得到的4‑(4‑氨基苯基)吗啉酮的收率和纯度；另外本发明添加了有机酸，使制备得到的产品颜色为白色。实施例结果表明，本发明提供的方法收率和纯度较高，摩尔收率为85％～93％，纯度为99.2％～99.6％。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法。

背景技术

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已在加拿大、欧盟、南美、澳洲以及中国等多个国家和地区注册批准上市。是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，具有生物利用高，治疗疾病广，口服吸收好，药效持久等特点。这些优势使得利伐沙班很快就成为抗心脑血管和血液系统疾病的首选药物。在临床上主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。

4-(4-氨基苯基)吗啉酮为合成药物利伐沙班的重要中间体，其结构式如式I所示：

目前，4-(4-氨基苯基)吗啉酮的合成已有较多文献报道，其共性在于使用催化剂钯碳，溶剂为四氢呋喃或者DMF。如专利WO0147919、US20100120718、US20100267685、US20080306070、US20080200674、US7767702等均使用四氢呋喃做溶剂，钯碳为催化剂进行催化加氢，收率仅37.6％；天津药物学院的袁静、黄长江等人发表于《实验研究》的文献利伐沙班的合成则采用DMF做溶剂，钯碳为催化剂进行催化加氢，收率83.17％，结晶溶剂更换为无水乙醇，所得产品实际为黄色粉末。

分析以上文献表明现有合成方法，制备得到的4-(4-氨基苯基)吗啉酮颜色深，收率低；使用的催化剂钯碳价格昂贵，无法回收利用。

发明内容

本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法，本发明提供的方法无需使用昂贵的钯碳催化剂，而且制备得到的产品为白色粉末，且收率和纯度较高。

本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉酮的制备方法，包括以下步骤：

在有机酸、雷尼镍和有机溶剂存在条件下，采用氢气对4-(4-硝基苯基)吗啉酮进行还原反应，得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。

优选的，所述还原反应的温度为25℃～80℃，时间为8～20h。

优选的，所述氢气的压力为1～5MPa。

优选的，所述有机酸包括冰醋酸、草酸、苯甲酸和柠檬酸中的一种或多种。

优选的，所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与有机酸的质量比为1:0.001～0.005。

优选的，所述有机溶剂包括甲醇和/或乙醇。

优选的，所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与有机溶剂的质量比为1:8～20。

优选的，所述4-(4-硝基苯基)吗啉酮与雷尼镍的质量比为1:0.01～0.1。

优选的，还原反应完成后还包括，将还原反应产物进行蒸馏浓缩，然后降温至0～10℃，静置，析出的固体经洗涤和干燥，得到4-(4-氨基苯基)吗啉酮。

优选的，所述蒸馏浓缩后的溶液体积为蒸馏浓缩前溶液体积的1/2～2/3。