[发明专利]二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种如式III所示的二氢吲哚酮衍生物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

使式Ⅱ化合物与乙酸酐在甲苯中于100℃～110℃的加热条件下反应得到式Ⅲ化合物：

2.根据权利要求1所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与所述乙酸酐的物质的量比为1:1～1:10。

3.根据权利要求2所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与所述乙酸酐的物质的量比为1:2～1:6。

4.根据权利要求1所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括提纯式Ⅲ化合物的步骤，包括在反应4～8小时后降温结晶过滤得到固体，并用有机溶液洗涤所述固体；其中所述有机溶剂选自甲醇、乙腈、环己烷、正庚烷、正己烷、甲基环己烷中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。

6.根据权利要求4或5所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与有机溶剂的质量体积比为1:3～1:7(g/ml)。

7.一种如式I所示的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)式Ⅲ化合物与原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯缩合反应得到式Ⅳ化合物：

其中，R为甲基或乙基；

式III化合物如权利要求1-6任一项制备而得；

(2)式Ⅳ化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺缩合得到式Ⅴ化合物：

(3)式Ⅴ化合物脱保护得到式Ⅰ化合物：

8.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂选自乙酸酐、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种；反应温度为90℃～130℃；所述式Ⅲ的化合物与所述原苯甲酸三甲酯或所述原苯甲酸三乙酯的物质的量比为1:1～1:6。

9.根据权利要求8所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂为乙酸酐。

10.根据权利要求8所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂为乙酸酐；反应温度为110℃～130℃；所述式Ⅲ的化合物与所述原苯甲酸三甲酯或所述原苯甲酸三乙酯的物质的量比为1:2.4～1:3.5。

11.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为50℃～130℃；所述Ⅳ化合物与所述N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的物质的量比为1:1～1:1.5。

12.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)缩合反应的溶剂为乙腈，反应温度为60℃～80℃；所述Ⅳ化合物与所述N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的物质的量比为1:1.0～1:1.3。

13.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为20～65℃；所述步骤(3)在加入碱性试剂的条件下进行，所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物和碱金属醇盐中的一种或多种。

14.根据权利要求13所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应溶剂为甲醇；反应温度为20～45℃；所述碱性氢氧化物为氢氧化钾，所述碱金属醇盐为甲醇钠。