[发明专利]法罗培南钠新的中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种新的法罗培南钠合成中间体，此中间体易于制备，成本低；用新的中间体制备法罗培南钠有效避免了聚合物类杂质的生成，提高了原料转化率和产物收率，有利于产品的分离和纯化，提高了可操作性，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种法罗培南的制备方法。

背景技术

法罗培南钠(Faropenem sodium)是日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1997年在日本上市，用于皮肤及软组织、呼吸系统、泌尿生殖系统及眼、耳、鼻、喉、口腔等部位的敏感菌感染。

法罗培南是全球首个上市对β-内酰胺酶稳定的口服青霉烯类抗生素。是一种非典型的β-内酰胺青霉烯类抗生素，具有很强的抗菌活性，特别对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰氏阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素，抗革兰氏阴性菌活性与口服头孢菌素相似，对各种β-内酰胺酶稳定。各种临床研究表明，该药具有临床效果好，安全性高，肾毒性及神经毒性小的优点。

法罗培南化学名为(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(R)-四氢呋喃-2-基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐，结构式如下：

有关法罗培南钠制备方法的报道有如下几种：

1、J.Antibiotics 1988，41，1685中报道的方法，见下列反应：

用4-AA((3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]氮杂环丁-2-酮)与三苯甲硫醇在碱性条件下进行酰基取代反应得到硫代三苯甲基保护的氮杂环丁酮，再将四氢呋喃-2- 甲酰氯与内酰胺连接，采用硝酸银作为缩合剂，但是硝酸银价格昂贵，成本太高，同时生成的氯化银不易过滤，不适合大规模生产。

2、美国专利US4997829报道经典的制备方法：与(R)-四氢呋喃-2-硫代羧酸发生酰基取代反应生成硫酯，再经缩合、氯取代、分子内Witting环化反应、脱去羟基保护基和羧基保护基得产品，此合成路线收率非常低，低于20％，同时侧链为硫代化合物，气味极臭，且制备复杂，对人体和环境有一定的危害。氯代合成过程中也需要使用刺激性物质氯化亚砜，这些因素都不利于工业化生产

3、中国专利CN1314691C中报道的方法如下所示：

上述方法路线较短，采用一锅法进行生产，较为方便。

4、中国专利CN103880864B中报道的方法如下所示：

但是上述方法在最后的操作中涉及到使用重金属钯的醋酸盐等其他一些盐类化合物和三苯基磷一起作为烯丙基的脱保护试剂，金属钯试剂价格昂贵，同时三苯基磷在最后的步骤中较难除去，增加操作难度，影响产品质量。同时使用烯丙氧基作为保护基容易产生一种双键烯烃聚合物类杂质，影响产品质量，降低收率。同时单烯丙氧基乙二酰氯的起始物料烯丙醇作为剧毒化学品于2015年列入国家管制化学品目录，导致合规生产厂家急剧减少，价格上涨。江苏正大清江制药有限公司用氯草酸对硝基苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，但硝基化合物作为基因毒性杂质警示结构引入药物合成路线是很不妥当的，所以，本发明是以氯草酸苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，避免了在合成路线中引入含硝基杂质。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术问题，提供一种新的法罗培南中间体，并使用该中间体制备法罗培南钠。本发明有效避免了聚合物类杂质的生成和硝基杂质的引入，提高原料转化率和产物收率，非常适合原料药品的工业生产。