[发明专利]哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途

说明书

本发明涉及一种式(I)所示的哌嗪酰胺衍生物或其可药用的盐、及其药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为选择性转染期间重排(RET)激酶抑制剂的用途。a环，e环，X¹，X²，X³，X⁴，R¹，R²，R³，R⁴，R⁴’，R⁵，R⁵’，R⁶，R⁶’，R⁷，R⁷’，R⁸，m和n的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是一种新的哌嗪酰胺衍生物以及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为选择性转染期间重排(RET)激酶抑制剂的用途。

背景技术

转染期间重排基因(RET基因)是一种原癌基因，在人体内编码酪氨酸激酶受体，对细胞的繁殖和存活进行调控。该基因的活化需要通过与胶质细胞衍生的神经营养因子家族的受体以及该家族的α受体共同作用，来形成二聚体，通过磷酸化作用，调节信号通路，行使信号传导和调节生命活动的功能。RET基因的异常表达与多种癌症疾病相关。该基因通过染色体重排与其他基因发生融合或者是通过定点的变异，可以不依赖配体而处于持续激活状态，导致信号通路异常，从而导致细胞的过度增殖和癌症的产生。

近年来，越来越多证据显示，RET基因融合和突变是某些癌症诱发的驱动力，并且与其他驱动基因并不重合，具有显著的特异性。RET基因融合多见于乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌，如30％散发的乳头状甲状腺癌和70％辐射诱导的乳头状甲状腺癌以及约2％的非小细胞肺癌是由RET基因的融合驱动。RET基因突变多见于甲状腺髓样癌，如超过50％的甲状腺髓样癌以及近乎所有的先天性髓样癌和多发性内分泌腺瘤病是由RET基因的定点突变造成。

目前的治疗手段主要采取具有RET激酶抑制活性的多靶点激酶抑制剂来治疗RET基因融合或突变的癌症病人。但是在此条件下，由于脱靶效应和药物毒性，药物的剂量不足以达到足够抑制异常RET基因表达的水平。此外，在治疗癌症的过程中，癌细胞会通过变异产生耐药性。而一旦耐药性产生，病人的治疗选择将会变得非常的有限。因此，目前非常需要一种选择性的RET激酶抑制剂来治疗RET基因融合或突变的病人。

市场上还未有选择性地针对于RET激酶的药物，目前已经公开了一系列的选择性RET激酶抑制剂专利，其中包括WO2016127074、WO2017079140、WO2017011776、WO2017161269、WO2018017983、WO2018022761、WO2018071454、WO2018136661、WO2018136663等，目前处于临床试验的药物为Blu-667、Loxo-292和GSK-3352589。但这些对于抗肿瘤研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的选择性RET激酶抑制剂，来解决未满足的医疗需求。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的之一在于公开了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

其中：

a环选自吡唑基，吡啶基或者吡啶酮基；

R¹选自氢、C₁-C₃烷基或C₃-C₆环烷基，所述C₁-C₃烷基任选进一步被一个或多个卤素原子所取代；

X¹选自CH或N；

R²选自氢或C₁-C₆烷基；