[发明专利]一类PGI2蛋白激动剂、TXA2蛋白抑制剂的酸酐类化合物

说明书

本发明涉及一类PGI2蛋白激动剂、TXA2蛋白抑制剂的酸酐类化合物。该化合物为式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，包含所述化合物的药物组合物，并涉及其合成方法；此外，本发明涉及包含所述化合物的药物可用于预防或治疗与前列还素蛋白和血栓素蛋白相关疾病的蛋白制剂。

技术领域

本发明涉及一类PGI2蛋白激动剂、TXA2蛋白抑制剂的酸酐类化合物。该化合物为式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，及包含所述化合物的药可用于预防或治疗与前列还素蛋白和血栓素蛋白相关疾病的蛋白制剂。

背景技术

前列环素(PGI2)与血栓素A2(TXA2)均由花生四烯酸(C20H32O2)代谢而成，含有四个碳－碳双键，为高级不饱和脂肪酸，在不同的组织细胞可合成不同的衍生物，有着极为重要的生理功能。前列环素(PGI2)由花生四烯酸在血管内皮细胞环氧合酶和前列环素合酶的作用下生成；能够舒张血管平缓肌，抑制血小板聚集。而血栓素A2(TXA2)是促进血栓形成的重要因素，对血管有强烈的收缩作用，且能够促进血小板聚集。在正常的生理条件下，两者保持一定的比例关系，实现平衡，只有两者平衡，才能够有效调节血管舒缩、血小板聚集及血管流畅等。否则，两者失去平衡势必导致严重的病理变化。

PGI2是前列腺素家族的重要成员，属于内皮源性血管舒张因子。COX是PGI2合成途径中的关键酶，不同的COX亚型对PGI2表达的影响可能因部位和机体应激状态不同而不同。PGI2是血管系统中释出的对抗缩血管系统的最强的前列腺素，其作用比PGE2强4～8倍。具有抑制血小板凝集和扩张血管的作用，可用于肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化和心肌梗死等疾病的治疗。PGI2通过作用于细胞膜上组织特异性的G蛋白偶联受体，即前列环素受体(IP1)及相关的信号通路而发挥其对心血管系统的调节作用。新近研究发现，PGI2/PGI2类似物还可作用于另一种核受体过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)。

从人肺组织中克隆的IP1包括386个氨基酸，具有G蛋白偶联受体的7个跨膜单位。受体结构包括3部分：(1)胞外部分：包括一段短的N端和3个胞外环；(2)跨膜区：包括7个跨膜片段，其上半部分被认为是底物结合口袋。(3)胞内区：由4个环和比较长的C端构成。跨膜区与底物结合活性密切相关，279位精氨酸带正电荷，与带负电荷的PGI2中C-1位的羧酸根离子相结合；278位苯丙氨酸可以与配体的草酸盐环和α-尾巴相结合；75位酪氨酸与PGI2中C-11位的羧基形成氢键；95位苯丙氨酸与PGI2自由旋转的ω-尾巴相互作用。此外，跨膜区的酪氨酸也很重要，与底物结合和受体活化有关。当PGI2与IP1结合后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使胞浆中的ATP生成了起第二信使作用的cAMP，进而可以激活cAMP依赖性的蛋白激酶A，从而使PGI2通过与cAMP相关的信号转导机制介导其抑制血小板聚集和舒张血管等生理效应。

血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)是血栓素合成酶催化前列腺素环内过氧化物(PGH2)同分异构化的产物，它与其特异TXA2受体(TXA2R)结合，诱导血小板聚集，收缩血管和呼吸道平滑肌，刺激血管平滑肌有丝分裂和肥大，在急性冠脉综合征、冠心病、肺动脉高压的发病机制中起重要作用。TXA2R命名为TP受体，TXA2及其前体PGH2在血小板中表现出相似的药理学特性，故认为二者共用相同的受体，现将TXA2R称为TXA2/PGH2受体。人们普遍发现，特异性血栓素合成酶抑制剂可增加体内内源性前列环素的生成。