[发明专利]一种帕瑞昔布钠的制备方法

说明书

本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。所述的帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，其中，所述的磺化反应为以5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到反应产物的混悬液。本发明使用试剂均为常用试剂，整个制备方法只使用到国际协调大会(ICH)规定的第三类溶剂，对人体低毒，制备方法反应及后处理操作简单、重复性好、收率高、成本低。制得的帕瑞昔布钠产品纯度可以达到99.9％以上，优于原研厂家标准，适合于制药企业的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠是一种环氧合酶-2(COX-2)特异性抑制剂，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，用于手术后疼痛的短期治疗，是伐地昔布的前体药物。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式C₁₉H₁₇N₂O₄SNa，CAS号198470-85-8，具体结构式为：

目前，关于帕瑞昔布钠的合成方法研究较多，但是基本上都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来制备帕瑞昔布的。例如，CN 104592141 A公开了一种帕瑞昔布钠的合成方法，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为起始原料通过磺化、胺化、丙酰胺化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成。CN 104250232 A公开的帕瑞昔布钠的制备方法与其类似，反应时间较长，总体收率较低，使用二氯甲烷、甲苯、氯仿等做溶剂，毒性较大，不利于安全生产，给工业化操作增大了难度，也会造成环境污染。CN 106008386 A公开了一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，该方法虽不用到二氯甲烷做溶剂，但需使用阴离子交换树脂，对设备要求较高，增加了生产成本。CN 106674142 A公开了一种帕瑞昔布钠中间体I的制备方法，是在催化剂存在的条件下，将伐地昔布与丙酸酐进行缩合反应得到帕瑞昔布，所述的催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和氨基磺酸中的一种或多种，催化剂的量与伐地昔布摩尔比为0.01～1，反应时间为1～10小时。上述反应由于对反应条件进行优化，导致催化剂用量较大，反应时间过长，会增加反应周期。因此，该路线的工业化规模有一定的局限性。

上述现有技术制备帕瑞昔布钠的方法比较繁杂，收率低，纯度低，成本高，质量难以达到药用标准，大部分路线还涉及使用大剂量的一二类有机溶剂，毒性较大，且都难以工业化生产。

另外，帕瑞昔布钠的异构体杂质S，即N-{3-[(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基}丙酰胺，是帕瑞昔布钠合成过程中磺化发生在异恶唑3位取代的苯环的间位时，产生的异构体经过进一步胺化、丙酰化而来，从而残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量。其结构式如下所示：

因此，本领域亟需一种方法简单、条件温和、收率高、产品质量好并且适宜工业化生产的制备帕瑞昔布钠的方法。

有鉴于此特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一种条件温和、操作简便，成本低廉且收率高的制备帕瑞昔布的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，合成路线如下；

其中，所述的磺化反应为以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑即式1化合物为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到式2化合物的混悬液。