[发明专利]一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途

说明书

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物。本发明的化合物结构新颖，能明显改善心衰斑马鱼的心衰指标和血栓指标，并且其改善作用明显优于阳性对照药物。本发明化合物可以作为改善结构性心脏病变和心脏前负荷和后负荷的先导化合物，在制备预防和治疗心衰和血栓的药物上，具有非常良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途。

背景技术

近17年来，冠心病是最常见的心血管疾病之一，严重威胁人类健康。目前冠心病的治疗药物存在种种局限，冠心病药物研发方兴未艾。在寻找新型药物的过程中，天然产物备受关注。据《开宝本草》记载，传统中药盐肤木(Rhus chinensis Mill.)，其树白皮主破血止血，根茎能活血化瘀。以盐肤木为原药材的闽产单味制剂——舒冠通糖浆(国药准字Z35020635)，治疗冠心病临床疗效确凿。1973至1978年，全国十余个单位对舒冠通糖浆的临床作用进行验证，共治疗冠心病346例，临床总有效率达80％以上。药理研究表明，盐肤木提取物可明显改善冠心病动物模型的血液流变性，采用盐肤木提取物静脉注射实验犬，可使其冠状血流量增加59.7％，血管阻力降低51％，心肌耗氧量减少24.2％。

然而，盐肤木根治疗冠心病的药效物质基础至今未明。迄今为止，国内外学者对盐肤木根的化学成分亦研究不足，除了黄酮、酚酸、鞣质外，已报道的三萜仅12个(比如KimGS,Jeong TS,Kim YO,Baek NI,Cha SW,Lee JW,Song KS.Human acyl-CoA:Cholesterolacyltransferase-inhibiting dammarane triterpenes from Rhus chinensis.J KoreanSoc for Appl Biol Chem 2010；53:417–21)。

因此，研究盐肤木根中的化学成分，寻找能够有效治疗冠心病的药物，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效治疗心血管疾病的新的化合物。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物：

其中，R₁选自被0～4个R_a4取代的饱和或不饱和环烷基，被0～4个R_a4取代的饱和或不饱和杂环基，或被0～4个R_a4取代的、含0～3个杂原子的、饱和或不饱和环酮基；R_a4选自H、羟基、羧基、卤素、被0～3个R_a取代的C1-5烷基、被0～3个Ra取代的C2-5烯基、被0～3个R_a取代的C2-5炔基；R_a选自羧基、卤素、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_a1、R_a2、R_a3、R_a4各自独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基、羧基、氨基、卤素。

进一步地，所述化合物的结构如式II所示：

其中，R_a1、R_a2、R_a3、n个R_a4各自独立地选H、羟基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；

M选自O、S、CY2、NY，Y选自H、羟基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；