[发明专利]一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法，包括不对称加成反应和环合反应，本发明的整个路线简化、反应操作简单、手性控制较好、有着广阔的应用前景。本发明只有2步反应，比起传统工艺的5步反应，大为简化，操作更为简单，采用了手性不对称加成反应，实现了底物的高效率利用，比起传统工艺的拆分的原子利用率不到一半，大大提高了工艺的经济性，由于路线短，原料廉价，因而大幅降低了产品的成本，提高了产品质量。

技术领域

本发明属兽药合成技术领域，具体涉及一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)中文名称：氟洛芬；氟苯尼考；氟甲砜霉素，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。氟苯尼考是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，最小抑菌浓度(MIC)低，抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15-20倍。目前，中国是兽用抗菌药氟苯尼考(Florfenicol)主要生产和出口国。据统计，2015年，我国氟苯尼考出口达2199吨，且随着这几年食品安全的整治，国际动保市场的用量不断扩大。

D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇是是合成氟苯尼考的关键中间体。目前国内有关D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的合成，都是采用了如下的基本合成路线：

原料D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯首先进行还原反应，然后再与二氯乙腈作用进行环合反应得到产品。但是该路线的问题是，原料D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯制备复杂，成本高昂。目前D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯的主要制备工艺是通过对甲砜基苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应、经酯化反应、酒石酸拆分等多步反应合成，路线如下。

采用上述路线制备氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，生产中存在铜盐产生的废水量大，而且由于采用拆分的方式获得化合物4，原子利用率仅一半，总体收率较低，整个氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的合成步骤较长，操作较复杂。因此，开发更加简单，污染少的工艺路线有着重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法。为此，本发明采用了以下技术方案。

本发明公开了一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法，是以对甲砜基苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、环合反应制备得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，化学反应式如下：

具体制备步骤如下：

1)不对称加成反应：采用对甲砜基苯甲醛为起始原料，与2-氨基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成得到中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

2)环合反应：步骤(1)所得环合产物，加入二氯乙腈和溶剂，保温50-100度下反应6-24小时，反应结束后，加水降温析出产品，过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。

作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物，铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成，Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1，配体L的结构如下: