[发明专利]一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的合成工艺

说明书

本发明属于四氟邻苯二甲酰胺制备技术领域，具体涉及一种3,4,5,6‑四氟‑N‑甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺。该合成工艺包括如下步骤：将3,4,5,6‑四氯‑N‑甲基邻苯二甲酰亚胺与氟化钾在相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷催化作用下发生氟化反应制，所述氟化反应进行时反应体系的压力为0.01‑0.5MPa。本发明提供的制备方法反应温度低、反应时间短，反应结束后的反应液中产物纯度可以达到92％以上，收率也可达到92％以上，可直接用于下一步反应，实现连续化工业生产。

技术领域

本发明属于四氟邻苯二甲酰胺制备技术领域，具体涉及一种 3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺。

背景技术

氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，主要用于治疗呼吸系统、消化系统、泌尿系统、胃肠道及五官科等的感染。因其疗效好、副作用小而在临床上得到了广泛的应用。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋异构体，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有明显的抑制作用。

四氟邻苯二甲酰亚胺类化合物是氧氟沙星和左氧氟杀星合成过程中的重要医药中间体。在实际合成过程中，产物的纯度、收率等受反应溶剂、反应温度、催化剂等因素的影响。

比如温新民等在文献(N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的合成.济宁医学院学报，1999，22(1):12-13.)研究了反应溶剂、反应时间、反应温度、催化剂的种类对N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺经氟化制得 N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺过程中的影响。研究表明，在上述氟化过程中，氟化的最佳工艺条件：即以DMF为溶剂，以PEG-6000为相转移催化剂，温度控制在150℃左右，反应以8h为宜，氟化反应收率可达86％。对于如上反应过程，反应时间过短(少于8h)，则中间产物二氟化物和三氟化物较多，反应不完全；反应时间过长则会发生一些副反应。反应温度过高(超过150℃)则使反应物焦化严重，过低则反应时间大大延长，且反应不完全。

中国专利申请CN102627553A公开了一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，

该方法是3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐、甲苯、非质子极性溶剂、甲胺水溶液进行缩合反应，反应结束后蒸除甲苯，得缩合物与溶剂的混合物；将氟化钾加入含有3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的混合物中进行氟化反应，反应结束后将氟化物与溶剂一起蒸出，再加入水中，析出氟化物。产物的收率可以达到90％以上。所述氟化反应的条件为：反应温度为150-200℃，反应时间10-20小时；反应所采用的溶剂为非质子极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种；原料与氟化钾的摩尔比为4.5-6. 5。

该专利提供的3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺虽然收率达到 90％以上，但一方面反应温度较高(超过150℃)、反应时间长(超过10小时)；另一方面产物纯度较低，一般只能达到50-60％，除去固体副产物钾盐后的反应液需通过“加水析料、过滤、干燥”操作，而无法直接将除去固体副产物钾盐后的反应液用于下一步反应。对于目标产物如氧氟沙星、左氧氟沙星的制备过程而言，无法实现连续化工业生产。

发明内容

为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种生产效率高、可用于连续化工业生产的3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：

将3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺与氟化钾在相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷催化作用下发生氟化反应制得，所述氟化反应进行时反应体系的压力为0.01-0.5MPa。

优选地，所述压力为0.01-0.2MPa。