[发明专利]一种新型替诺福韦混合酯-酰胺前药

说明书

本申请涉及一种新型替诺福韦混合酯‑酰胺前药或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有这些前药化合物的药物组合物，及其在制备用于治疗病毒感染例如乙型肝炎病毒(HBV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物的用途。

技术领域

本申请涉及一种新型替诺福韦混合酯-酰胺前药或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有这些前药化合物的药物组合物，及其在制备用于治疗病毒感染例如乙型肝炎病毒(HBV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物的用途。

背景技术

替诺福韦是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。然而，替诺福韦在生理pH条件下不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是第一代替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。由于TDF对由血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒、严重的肝肿大以及脂肪代谢障碍等副作用。

替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是第二代替诺福韦前药，与第一代TDF相比，TAF大大提高了血浆稳定性，且能特异性地在病毒感染的靶部位水解为替诺福韦。

进一步地，CN104804042A和CN104903334A又公开了一系列结构优化的替诺福韦前药。

而本申请又提供了一些新型的替诺福韦混合酯-酰胺前药，它们具有极其优异的体外和体内抗病毒活性。

发明详述

本申请涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：

本申请的上述化合物可在P原子处手性富集，以形成手性富集的非对映异构体，例如在R_P处富集，富集程度超过60％或80％或90％或94％或95％或99％或99.5％以上。例如在S_P处富集，富集程度超过60％或80％或90％或95％或99％或99.5％以上。

本申请的上述化合物可用L-脯氨酸拆分，得到P原子处手性富集的单一异构体化合物。在一些实施方案中，其富集程度超过60％或80％或90％或94％或95％或99％或99.5％以上。

本申请的上述化合物可用D-脯氨酸拆分，得到P原子处手性富集的单一异构体化合物。在一些实施方案中，其富集程度超过60％或80％或90％或94％或95％或99％或99.5％以上。

进一步，本申请涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：

另一方面，本申请还涉及上述具体化合物的富马酸盐。具体地，本申请还涉及上述具体化合物的富马酸盐(1:1)或者半富马酸盐。

另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含上述具体化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

另一方面，本申请还提供一种治疗HBV或HIV感染的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述具体化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

另一方面，本申请还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于治疗HBV或HIV感染的药物的用途。

另一方面，本申请还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物治疗HBV或HIV感染的用途。

另一方面，本申请还提供了治疗HBV或HIV感染的上述的化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。