[发明专利]一类4-氨基喹唑啉接丙烯酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一类4‑氨基喹唑啉接丙烯酰胺类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：本发明以喹唑啉类化合物为基础，将丙烯酰胺基引入到此体系中，合成一系列含丙烯酰胺基取代的4‑氨基喹唑啉类化合物，该化合物对植物致病病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌等具有良好的抑制效果。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含丙烯酰胺基取代的喹唑啉类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，植物细菌性病害(如水稻白叶枯病和柑橘溃疡病等)在我国大规模发生并流行，主要经济农作物病害呈现出发生频率高、危害程度重、发生范围广、防控难度大等特点，这对我国国民经济、特别是农业生产常造成重大损失，现有商品化抗菌药剂(如叶枯唑、噻菌铜、可杀得等)活性不够高效，急需发现高效抗植病细菌的活性化合物，在此基础上创制出自主知识产权的绿色新农药，为农作物细菌性病害防控提供候选药物。

丙烯酰胺是一种反应活性基团，能选择性的与蛋白中半胱氨酸的巯基发生Michael加成或亲核取代反应，从而抑制酶活性，这一特性使得丙烯酰胺基团近年来被成功引用到抗肿瘤药物小分子结构中，且部分药物已经商品化。另一方面，喹唑啉类化合物具有广泛的医用和农用生物活性，如：抗癌、抗菌、抗炎、抗氧化、抗痉挛、抗结核、抗微生物活性、抗病毒活性等。为了寻找高效抗菌活性化合物，本发明将丙烯酰胺结构引入喹唑啉母体中，合成一系列含丙烯酰胺基的喹唑啉类化合物，考察其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。

含丙烯酰胺基化合物的生物活性研究进展如下：

2010年，Honigberg等[Honigberg，L.A.；Smith，A.M.；Sirisawad，M.；Verner，E.；Loury，D.；Chang，B.；Li，S.；Pan，Z.；Thamm，D.H.；Miller，R.A.；Buggy，J.J.The Brutontyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and isefficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy[J].Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2010，107，13075-13080]以4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶为母体，引入丙烯酰胺基团开发了一种高效、不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂l-1(Ibrutinib：IC50＜0.5nM)，通过临床试验发现，其能有效治疗B细胞淋巴癌和慢性淋巴细胞白血病，该药物于2013年被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。

2013年，Evans等[Evans，E.K.；Tester，R.；Aslanian，S.；Karp，R.；Sheets，M.；Labenski，M.T.；Witowski，S.R.；Lounsbury，H.；Chaturvedi，P.；Mazdiyasni，H.；Zhu，Z.；Nacht，M.；Freed，M.I.；Petter，R.C.；Dubrovskiy，A.；Singh，J.；Westlin，W.F.，Inhibition of Btk with CC-292provides early pharmacodynamic assessment ofactivity in mice and humans[J].J.Pharmacol Exp.Ther.，2013，346，219-228]以嘧啶环为母体，分别在其2，4位上用苯胺取代后，将丙烯酰胺基团引入苯环上设计合成化合物1-2(Spebrutinib)。通过抑制Btk酶活性实验结果发现，Spebrutinib能高效、选择性抑制Btk，其IC50＜0.5nM。其通过丙烯酰胺基团与Btk上的蛋白半胱氨酸481(Cys481)发生加成反应形成牢固的共价键。