[发明专利]一种负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种负载抗癌药物的骨靶向低氧响应纳米胶束及其制备方法，本发明制备方法包括：通过聚乙二醇与低氧响应基团(4,4‑偶氮二苯胺)的共聚反应，得羧基聚乙二醇偶氮苯；通过羧基聚乙二醇偶氮苯与N‑苄氧羰基‑L‑赖氨酸‑N‑羧酸酐的开环聚合反应，得表面具有苄氧羰基的聚乙二醇‑聚赖氨酸嵌段共聚物，脱去苄氧羰基后，得聚乙二醇‑聚赖氨酸嵌段共聚物；通过聚乙二醇‑聚赖氨酸嵌段共聚物与骨靶向基团(阿伦膦酸)的共聚反应，得骨靶向低氧响应聚合物；通过透析法合成负载抗癌药物的骨靶向低氧响应纳米胶束。本发明制备方法制备的纳米胶束结构稳定、不易分解、对骨组织有靶向作用，还可以起到低氧控释药物的效果。

技术领域

本发明涉及纳米药剂技术领域，尤其是一种负载抗癌药物的骨靶向低氧响应纳米胶束及其制备方法。

背景技术

骨骼是癌症细胞除去肺和肝第三个最优选的转移部位，并且一些癌症显示出显着的嗜骨性。由于骨转移通常具有多个结节，因此难以通过局部化放射治疗或手术切除完全消除它们。对于化疗来说，因为骨骼血流量低，所以给药后不会在骨骼部位产生足够的药物浓度，大剂量使用下治疗效果差，毒副作用强。

通过纳米载体给药是治疗肿瘤的重要手段之一，纳米载体不会改变所负载药物的物理和化学性质，还可以在病灶区域持续释放药物，使药物维持在一定的浓度。但非骨靶向负载药物的纳米载体虽然能治疗实体瘤，却与传统药物一样对骨转移瘤效果甚微。低氧是骨转移瘤微环境的基本特征之一，正常组织的氧浓度一般在30mmHg左右，而骨骼部位的肿瘤组织的氧浓度较低，有的甚至接近于0，这是很多骨转移瘤治疗失败的主要原因。因此，亟待设计并制备出一种具有骨靶向功能和低氧响应功能的纳米药物载体用于低氧骨转移瘤的治疗。

发明内容

本发明目的在于提供一种负载抗癌药物的骨靶向低氧响应纳米胶束及其制备方法，制备的纳米胶束结构稳定、不易分解、对骨组织有靶向作用，还可以起到低氧控释药物的效果。

为解决以上问题，本发明提供了一种负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：

1)将聚乙二醇溶于二氯甲烷中，再加入4,4-偶氮二苯胺，常温避光搅拌反应24h，使用冰乙醚沉淀产物，得到式(Ⅰ)所示的羧基聚乙二醇偶氮苯：

其中，n为聚合度，14≤n≤70；

2)将步骤1)得到的羧基聚乙二醇偶氮苯溶于四氢呋喃，加入N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐，常温避光搅拌下反应72h，得到如式(Ⅱ)所示的表面具有苄氧羰基的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物：

其中，n为聚合度，14≤n≤70，m为聚合度，9≤m≤39；

3)将步骤2)得到的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物溶于三氟乙酸中，加入溴化氢醋酸溶液，0℃搅拌反应1h脱去苄氧羰基，再融入二氯甲烷中，加入三乙胺中和酸，得到式(Ⅲ)所示的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物：

其中，n为聚合度，14≤n≤70，m为聚合度，9≤m≤39；

4)将步骤3)得到的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，常温搅拌后加入阿伦膦酸，搅拌反应2h，得到式(Ⅳ)所示的骨靶向低氧响应聚合物；

其中，n为聚合度，14≤n≤70，m为聚合度，9≤m≤39；

5)将步骤4)得到的骨靶向低氧响应聚合物和抗癌药物溶于N,N-二甲基甲酰胺，在磁力搅拌下，滴加水，搅拌1.5h后得混合溶液，将所述混合溶液转移至透析袋中，纯水透析24h，-50℃冻干后得到负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束。