[发明专利]一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法

说明书

本发明提供一种(S)‑N‑BOC‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：(S)‑环氧氯丙烷与2‑氯乙基溴化镁格式试剂反应，得到(S)‑1,5‑二氯‑2‑戊醇，在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)‑5‑氯‑1,2‑环氧戊烷，使其与氨溶液反应生成(S)‑1‑氨基‑5‑氯‑2‑戊醇，而后(S)‑1‑氨基‑5‑氯‑2‑戊醇发生分子内关环反应，得到(S)‑3‑羟基哌啶，最后与BOC酸酐反应得到产物(S)‑N‑BOC‑3‑羟基哌啶。本发明制备方法合成路线短，工艺副反应少，收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应条件温和，安全性高，制备方法环保，简单实用，适用于工业化批量生产。

技术领域

本发明属于化合物的合成领域，涉及一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法。

背景技术

(S)-N-Boc-3-羟基哌啶是一种重要的医药中间体，广泛应用于镇痛、抗精神病、抗肿瘤药物等的合成，如可用于抗肿瘤药物依鲁替尼、夫拉平度、抗疟疾药物常山碱和异常山碱等的合成。目前，对于光学活性的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶可通过化学法或酶促生物法得到，但是，采用化学法合成的产物大多为对消旋-3-羟基哌啶或着在合成过程中N-Boc-3-羟基哌啶需进行拆分，而拆分方法的局限性在于收率较低，且分离提取也较为复杂，不利于工业化生产。而采用生物法以酶催化为主要方法，通过生物催化羰基不对称还原，其最大理论收率及对映体过量值在100％，且反应体系简单、绿色环保，是手性醇生产的重要方法之一。而采用羰基还原酶催化N-Boc-3-哌啶酮得到(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的方法中，生物催化得到的终产物光学纯度主要依赖于羰基还原酶的手性选择性，因此，对于羰基还原酶的选择是关键性的因素之一。虽然，现有的也有报道采用羰基还原酶进行生物催化的报道，但酶的来源及制备方法上仍存在局限性。

相关文献(Organic Letters,2009,11(6),1245-1248)报道，在以磨碎的野生胡萝卜根作为生物催化剂的条件下，可以将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原制备(S)叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，但此方法得到的产物有光学纯度不高等问题，不适用于工业放大生产。

CN105420307A中公开了一种以羰基还原酶为催化剂，以葡萄糖脱氢酶GDH、葡萄糖、氧化型辅酶NADP+为优选的辅酶体系，酶催化转化N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法。该方法转化率高，产物的对映体过量值可达99.5％，CN105274160A公开了一种以醇脱氢酶为催化剂，在NADH为辅酶体系的情况下，将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮不对称还原制备(S)-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法。最终对底物的转化率可达99.3％，产物的对映体过量值为100％。采用酶催化方法不对称还原叔丁氧羰基-3-哌啶酮反应操作简单易行、绿色环保，具有良好的应用价值。

CN106520856A公开了一种利用来源于细长聚球藻的酮还原酶催化N-叔丁氧残基-3-哌啶酮不对称还原制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。该发明选取NADP为辅酶体系，其中酮还原酶由基因工程菌发酵所得，该方法转化率高，产物的对映体过量值可达99.5％，具有重要的工业应用价值。

CN103571908A中选取了市场上可购得的酮还原酶KRED198将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原为手性(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，其反应条件温和，但是存在价格高和后处理繁琐等问题。

虽然如上所述一些现有技术中用采用生物酶催化的方法制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶具有转化率高，产物的对映体过量值高的优势，但是其使用的生物酶价格较高，对其工业应用具有一定局限性。

因此，在本领域中，期望开发一种合成路线短、生产成本低，更适合于工业生产的制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法，本发明的合成方法路线短、生产成本低、三废少、适合工业化生产。