[发明专利]抗水痘-带状疱疹病毒的抗体

说明书

本发明涉及对水痘‑带状疱疹病毒具有特异性并以高亲和力结合的中和性单克隆抗体或其抗原结合片段，以及产生这种抗体的制备方法。本发明的抗体具有中和水痘‑带状疱疹病毒感染的高效力，本发明还涉及所述抗体所结合的表位，以及所述抗体在感染个体中诊断、预防以及治疗的应用。

背景技术

水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)属于人类单纯疱疹病毒，是一种包膜病毒，VZV具有高度的种属特异性，其自然感染仅发生于人与大猩猩。VZV的包膜上含有多种糖蛋白，例如gE、gB、gH、gI、gC、gL等。VZV糖蛋白不仅涉及病毒进入细胞，还可以从感染的细胞转移到未感染的细胞，其可激起对病毒的体液及细胞免疫反应。

VZV初次感染时通过结膜和呼吸道粘膜进入体内引起水痘，即原发感染水痘(varicella)，是具有高度传染性的儿童常见疾病。对于健康儿童,水痘是一种病程大约4～5天的自限性疾病；对于有免疫缺陷的儿童和无免疫力的新生儿而言，感染水痘则可能引起严重的并发症，例如病毒性肺炎，脑炎等，甚至会导致致命性后果。少数成人会感染水痘，症状严重，常并发肺炎(20％-30％)，病死率亦高；而孕妇患水痘除病情严重外，并可引起胎儿畸形、流产或死产。有研究表明妊娠期水痘发生率为0.1‰～0.7‰，若妊娠前6个月发生初次感染，宫内感染率约为25％；先天性水痘综合征的发生率约为感染胎儿的12％。

VZV也可以潜伏在神经节，年老、免疫力衰退或因疾病、药物导致免疫抑制等因素会导致潜伏的病毒将被重新激活，引起沿神经分布的带状疱疹，即复发感染带状疱疹(zoster)。复发感染VZV会引起皮损异常的播散性感染及肺、脑、肝、肾、心、眼等脏器损伤并常伴随疱疹后神经痛，严重者甚至死亡。疱疹后神经痛疼痛剧烈，可持续数年之久，极大影响患者生活质量。带状疱疹及疱疹后神经痛的发生概率随年龄增大而增大，这给老龄化社会造成了较大的社会负担。

当前对于VZV病毒感染最主要的预防措施为注射疫苗。针对VZV病毒原发感染和复发感染引起的两种临床症状，目前市面上分别采用水痘疫苗和带状疱疹疫苗来进行预防。另外的治疗方法则以抗病毒药物为主，包括采用阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦和无环鸟苷、阿糖腺苷等。因此，目前还没有有效的、特异的治疗手段。

当前以病毒中和性抗体为基础的抗体治疗已经应用在许多疾病的治疗上。对于VZV病毒感染而言，美国FDA批准了一款水痘-带状疱疹免疫球蛋白(Varicella-ZosterImmunoglobulin，VZIG)，由加拿大Cangene公司生产，用于主要是孕妇和新生儿的VZV感染的高危人群。然而该VZV免疫球蛋白是血液制品，本身存在资源稀缺性和批间差异性，并且存在窗口期，有传播病原的风险。此外，这类产品存在传播血源性病原体如艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等安全性的问题，因此在应用上存在缺陷。中国及大部分国家目前没有VZV免疫球蛋白相关药品上市。

尽管现有的疫苗和系统性抗病毒药物能够预防和控制VZV感染，但并无法消除众多的VZV感染并发症。因此，仍然需要发现有效的针对VZV的中和抗体，可以有效地检测VZV并阻断VZV感染宿主和在宿主间传播。此外针对VZV感染，仍然需要能够改善的治疗方法，特别是适于针对VZV感染进行紧急干预的方法。本申请提供的抗VZV抗体及其组合物满足了上述需求。

发明内容

本发明提供一种新的能够以高亲和力结合VZV的中和性抗VZV抗体、包含所述抗体的组合物、试剂盒、所述抗VZV抗体的用途及其使用和制备方法。

一方面，本发明提供了分离的抗VZV抗体及其抗原片段。在一个具体的实施方案中，所述抗VZV抗体及其抗原片段包含选自表I所示任一抗体的VH区序列的一个、两个或三个CDR(优选三个CDR)。在另一些实施方案中，本发明抗体包含选自表I所示任一抗体的VL区序列的一个、两个或三个CDR(优选三个CDR)。在一些实施方案中，本发明抗体包含表I所示任一抗体的6个CDR区序列。在一个优选实施方案中，抗体的CDR序列是表II所示的CDR序列。