[发明专利]四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法

说明书

本发明公开了一种四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，包括以下步骤：（1）向容器中加入三氯氧磷中，再加入四乙基氯化铵作为催化剂，加入嘧啶环羟基化合物，升温反应；（2）配置碱液并冷却至0℃，将反应液缓慢滴加到碱液中萃灭，即得到目标产物；本发明的优点体现在：所提供的嘧啶环羟基氯代催化方法环境污染小，所得产品颜色浅，催化效率较高，三氯氧磷回收压力小。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，更具体涉及一种嘧啶环羟基氯代制备方法。

背景技术

嘧啶是最为常见的含氮类杂环类化合物,广泛存在于生物体内[1],嘧啶类化合物具有较强的生物和药理活性,应用广泛,对嘧啶杂环化合物的研发具有良好的应用前景。

嘧啶环是近期新药重要片段，比如4,6-二氯-5-氨基嘧啶，2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶、2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶、5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2,4,5-三氯-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶、4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶、(4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)甲基特戊酸酯、4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2,4-二氯吡咯[3,2-D]嘧啶、2,4-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及4-氯吡咯并嘧啶等等都是各类新型药物的重要片段，这些化合物的合成都不可避免涉及到以下类型的反应：

由于嘧啶环的结构特点,在国内外已经报道的嘧啶类化合物中，在嘧啶环上羟基氯化的工艺当中,通常用大大过量的三氯氧磷做溶剂，通常还需要加入N,N-二甲基苯胺、三乙胺、DIPEA等碱性助剂，否则反应难以进行。而报道较多的工艺方法是：三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺体系,同时三氯氧磷大大过量兼作溶剂。这种方法，有以下缺陷：

第一：N,N-二甲基苯胺气味难闻，污染大，给工业化带来压力。

第二：N,N-二甲基苯胺易变色，通常会导致最终产物颜色呈深黑色，后续工艺通常需要一倍物料的活性炭回流脱色，才能勉强除掉颜色；即便如此，脱色后的产物通常还带有黄绿色，无法彻底除去。

第三：其他的碱性助剂比如三乙胺，DIPEA等往往起不到好的效果。

第四：大大过量的三氯氧磷，只有通过蒸馏回收以便套用，实践发现，蒸馏三氯氧磷导致反应时间延长，杂质增加，产品不合格。

发明内容

针对已报道的嘧啶环羟基氯代合成方法的环境污染大，颜色深，催化效率低，回收三氯氧磷压力大的问题，本发明的目的在于提供一种新的嘧啶环羟基氯代催化方法。

为解决上述技术问题，本发明的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，包括以下步骤：

（1）向容器中加入三氯氧磷中，再加入四乙基氯化铵作为催化剂，加入嘧啶环羟基化合物，升温反应；

（2）配置碱液并冷却至0℃，将反应液缓慢滴加到碱液中萃灭，即得到目标产物；

所述步骤（1）中，三氯氧磷的当量为1.0eq-2.0eq；

所述步骤（1）中，四乙基氯化铵的当量为0.1eq-1.2eq；

所述步骤（1）中，反应时间1-10小时；

所述步骤（2）中，碱液选择：氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氢氧化钠溶液。

优选的：

所述步骤（1）中，三氯氧磷的当量为1.0eq-1.2eq；