[发明专利]一种核苷类似物的制备方法

权利要求书

1.一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述核苷类似物为（2R，3R，4S，5R）-2-（4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基）-3,4-二羟基-5-（羟基甲基）四氢呋喃-2-甲腈，其具体的制备过程包括以下步骤：

（1）以2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯和4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪为原料合成中间体I；

（2）令中间体I在惰性气体保护下，溶解于溶剂中，并降温至20~-20℃，先后缓慢滴加三甲基氰硅烷和三氟甲磺酸三甲基硅脂，制得中间体II，该中间体II存在两种手性分子构型；

（3）将包含两种手性分子构型的中间体II直接溶于二氯甲烷，降温0~-50℃以下，滴加三氯化硼，待反应结束后，使用甲醇淬灭，减压浓缩后，加入甲醇与水的混合溶液，并将溶液的pH调节至7，搅拌过夜，析出的固体化合物即为所需终产物。

2.根据权利要求1所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的中间体I 的具体制备过程为：

（1.1）将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪和2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯分别溶解于两份相同溶剂a中，分开放置，备用；

（1.2）去溶解有4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的溶液，在惰性气体的保护下，加入三甲基氯硅烷，降温至-38~-70℃，滴加正丁基锂；

（1.3）向步骤（1.2）制得溶液中，加入溶解有2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的溶剂，待反应完成后，用醋酸淬灭后减压浓缩洗涤，然后通过柱层析分离中间体I，即得中间体I。

3.根据权利要求2所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1.1）中使用的溶剂a为四氢呋喃或无水乙醚中的一种。

4.根据权利要求3所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1.2）中使用的惰性气体为氩气。

5.根据权利要求2~4任一项所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1.3）中使用柱层析分离中间体I的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯按体积比3:1构成的混合液。

6.根据权利要求1所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的中间体II的具体制备过程为：

（2.1）在惰性气体保护下，将步骤（1）制备得到中间体I 溶于溶剂b中，制备成混合溶液，备用；

（2.2）将步骤（2.1）制备的混合溶液降温至5℃以下，先后滴加三甲基氰硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯，待反应完成后，用碳酸氢钠水溶液淬灭洗涤，然后通过柱层析分离中间体II，即得中间体II，其中，中间体II包括α和β两种构型的手性分子。

7.根据权利要求6所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2.1）中使用的惰性气体为氩气，使用的溶剂b为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种。

8.根据权利要求6或7所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2.2）中使用柱层析分离中间体II的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯按体积比2:1构成的混合液。

9.根据权利要求1所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中加入的甲醇与水的混合溶液为，甲醇与水按体积比1:1混合构成的混合溶液。

10.根据权利要求1所述的一种核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述中间体I、中间体II 、终产物的制备过程中，均需要使用TLC进行反应进度的检测，以确定反应是否完成。