[发明专利]一种核苷类似物的制备方法

说明书

本发明属于化学品合成技术领域，具体涉及（2R，3R，4S，5R）‑2‑（4‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基）‑3,4‑二羟基‑5‑（羟基甲基）四氢呋喃‑2‑甲腈新的制备方法，具体步骤：1）以2，3，5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯和4‑氨基‑7‑溴吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪为原料合成中间体I；2）通过中间体I制得中间体II；3）将制得的中间体II直接溶于二氯甲烷，降温‑15℃以下，滴加三氯化硼，反应结束后，使用甲醇淬灭，减压浓缩后，加入甲醇与水的混合溶液，调节pH至7，搅拌过夜，析出的固体化合物即得。本发明的制备方法收效高，副产物较少，能够高效，大规模放量生产（2R，3R，4S，5R）‑2‑（4‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基）‑3,4‑二羟基‑5‑（羟基甲基）四氢呋喃‑2‑甲腈。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种核苷类似物的制备方法。

背景技术

病毒感染性疾病是目前世界上发病率最高的疾病，约60％以上的传染病是由病毒引起的，而且新的病毒不断被发现，具有高度传染性、致死率高的特点，对人类健康造成严重危害。抗病毒疗法是病毒感染性疾病的根本治疗。对于急性感染，有助于减轻症状和缩短疗程；对于慢性持续性感染，如艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等，抗病毒更是治疗的根本所在。不同的病毒感染引起不同的疾患，需要不同的抗病毒药物治疗。虽然多年来基因工程和化学合成抗病毒药物的发展，为临床使用控制病毒感染的药物提供了更多的选择和机会，而目前已被证实有临床价值的抗病毒药物还屈指可数，用药适应证也很有限。尤其是有些慢性病毒感染达到根治目的是很难做到的事。因为病毒是专性细胞内寄生物，它的增殖依赖于宿主细胞的生物合成，某些病毒的核酸直接整合于宿主细胞的基因内。因此，必须根据病毒的特性选择抗病毒药物，制定抗病毒治疗方针。抗病毒药物应该选择性破坏或抑制细胞内外的病毒，而对细胞，至少对未感染细胞不产生致死性损害。所以既对细胞内病毒有抑制作用，达到临床抗病毒效果，而又不对宿主细胞代谢产生不利影响是较困难的事。另外，抗病毒药物对保护未感染细胞和感染初期尚未产生明显病变时疗效较好，但一般病毒感染性疾病症状缺乏特异性，不易早期诊断，当病毒感染出现临床症状时，机体内病毒增殖已经达到一定程度。例如在流行性感冒和乙型脑炎临床发病时，大量病毒已在感染细胞内增殖并释放出来，机体正处在病毒血症期或病毒血症后期阶段，已经造成了组织损伤，这时应用有效的病毒抑制，尽管还有可能控制病毒进一步增殖和扩散，但往往“为时已晚”，已起不到决定性治疗作用了。病毒引起的综合征有些很常见，又为相对良性或自限性，因此只有治疗指数(疗效与毒性之比)极高的药物才能被接受。所以大力开发研制安全有效、选择性强、使用方便的抗病毒药物仍是十分艰巨的任务。

核苷类抗病毒药物是人工合成的核苷酸类似物，其化学结构简单，便于修饰和合成，是发展最快的抗病毒药物，相继研发的一系列新的高效低毒核苷类似物抗病毒药物。化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈作为一种C-核苷类似物，表现出抗菌、抗病毒和抗肿瘤的特性，具有生物药用价值，可以作为抗病毒药物的活性成分，在开发新的抗病毒核苷类药物有潜在的应用前景。现有化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈的合成方法，由于最终产物可能出现手性分子，因此在合成终产物的前一步，会对产生的手性分子直接进行筛选，然后由筛选出需要的构型的分子，最终合成单一构型的终产物分子，这样虽然能够提高最产物分子的纯度，但是对原料浪费较为严重，产率极低，而且费工费时，极大降低了终产物的生产效率，严重制约了化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈的产业应用和发展。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收效高，副产物较少，能够高效，大规模放量生产的核苷类似物的制备方法。