[发明专利]一种基于改性透明质酸的高强自愈合水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于改性透明质酸的高强自愈合水凝胶及其制备方法，所述自愈合水凝胶由包含马来酰肼化透明质酸和醛基化透明质酸的原料制备而成。本发明通过采用全天然高分子透明质酸为基体，具有良好的生物相容性；通过马来酰肼化透明质酸与醛基化透明质酸之间的酰腙键和二硫键多重动态共价键联用，赋予了水凝胶良好的自愈合性能；然后进一步采用光交联方式，对水凝胶进行二次交联，从而使水凝胶具有优越的机械性能。且本发明利用二硫键的特性，在光交联过程中无需外加光引发剂，从而避免了光引发剂对生物体造成的毒性伤害，同时本发明利用“schiff”点击反应速度快的特点，使水凝胶可快速成型，从而避免了凝胶溶液在生物体内延流。

技术领域

本发明涉及医学材料技术领域，尤其涉及一种基于改性透明质酸的高强自愈合水凝胶及其制备方法。

背景技术

肿瘤患者的治疗中，预防术后复发至关重要。目前常规的治疗方法包括辅助化疗，内分泌治疗和放疗等，但随之而来的一些毒性反应和全身副作用不可忽视。由于多种类型的肿瘤复发通常从局部开始，比如乳腺肿瘤，因而近年来提出将载有功能分子的生物支架材料(例如水凝胶，生物膜等)引入肿瘤部位以实现原位杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤复发的治疗策略。

水凝胶是一种理想的组织工程修复材料，在肿瘤治疗领域得到了广泛关注。但其在应用时仍存在一些不足：一是在复杂的体内环境中，水凝胶易受到外部刺激的影响，从而不能稳定地发挥作用；二是水凝胶的结构完整性易被破坏，发生局部断裂，进而导致治疗效果受到影响，也会干扰组织空间的修复与细胞的生长分化。而自愈合水凝胶作为一种新兴的智能水凝胶，具有自我修复能力，其不仅拥有传统水凝胶含水量高、成分和结构与细胞外基质相似、生物相容性好的特点，还改善了传统水凝胶在常规操作中易损伤、易疲劳的缺点，是一种理想的生物医用材料。当暴露于破坏性因素时，其具有恢复至初始状态的能力。在受到损伤后，自愈合水凝胶可通过交联结构或化学键作用，迅速实现愈合。

然而，为了保证自愈合水凝胶的愈合效率，自愈合水凝胶的强度通常被设计得较低，使得自愈合水凝胶在生物医用领域中的使用受到限制。目前，自愈合水凝胶的强度通常通过添加人工合成高分子来作为水凝胶的填充料或者构建水凝胶的第二网络，达到增强水凝胶机械强度的目的。目前常用的人工合成高分子主要有丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酰胺等小分子，通过一定方法在水凝胶体系中原位聚合后达到增强其机械强度的目的。然而通过这种聚合方式得到的水凝胶中的人工合成高分子不仅会对生物体产生毒性，同时所添加的小分子和引发剂也会影响水凝胶在生物体内的应用。此外，水凝胶支架的体外成型或者体内原位成型速度不够快，还会造成水凝胶支架与损伤治疗部位组织结合差，容易造成支架游走位移的问题。

为了解决上述问题，有研究者提出将小分子接枝于高分子链上，而后通过注射成型方式，使水凝胶在治疗部位原位成型，以解决小分子所带来的生物毒性问题。例如，申请号为CN201811222305.1的专利，公开了“一种可注射氧化透明质酸水凝胶及其制备方法”，通过将氧化透明质酸与乙二酸二酰肼进行原位交联反应得到氧化透明质酸水凝胶，并利用该新型水凝胶负载姜黄素、吲哚菁绿等药物，实现药物的控制释放。此外，(Chen T.etal.ACS Appl.Mater.Interfaces 2018,10,33523-33531；Deng GH.Et al.ACS MacroLett.2012,1,275-279)提出采用多种动态共价键联用的方式增加水凝胶的自愈合效果。然而，上述自愈合水凝胶通常软而脆，在很大程度上机械强度和自愈合能力都不能满足应用需要，导致其无法用于高载荷下生物组织的替代和修复，限制了其应用。且上述自愈合水凝胶的制备流程复杂，成本昂贵，进一步限制了其应用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种基于改性透明质酸的高强自愈合水凝胶及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种基于改性透明质酸的高强自愈合水凝胶，所述自愈合水凝胶由包含马来酰肼化透明质酸和醛基化透明质酸的原料制备而成。