[发明专利]治疗不宁腿综合征的治疗剂

说明书

本公开提供了不宁腿综合征(RLS)或与RLS相关的一种或多种症状的治疗，所述治疗包括施用亮氨酸、乙酰‑亮氨酸或其药学上可接受的盐。

本申请要求2018年2月15日提交的第62/631,383号美国临时申请的优先权，该申请以引用的方式全部并入本文中。

不宁腿综合征(RLS)，也称为威利斯-埃克伯恩病(Willis Ekborn disease)，是一种神经系统疾病，据报道约有10％的成年人受到影响，其中女性和老年人患病率较高。RLS的特点是强烈的移动其身体的冲动，通常伴随着不舒服或奇怪的感觉。它通常影响腿部，尤其是膝盖和脚踝之间，但也会影响其他部位，如手臂、躯干，乃至幻肢。RLS的感觉可以从肌肉的疼痛或酸痛到“抓不到的痒”，一种不愉快的“不会停止的痒”，甚至是“爬行”的感觉。这些感觉可能在安静的清醒状态下开始或加强，例如放松、阅读、学习或试图入睡时。例如，坐着或躺着(例如，阅读、乘坐飞机、看电视)都会触发这些感觉和移动的冲动。

RLS的诊断标准可包括以下项目的存在：1)有感觉和没有感觉地移动四肢的冲动；2)休息时恶化；3)活动时改善；和4)晚上或夜间恶化。RLS的症状会使睡眠非常困难，也可能会导致严重的白天困难，如白天过度嗜睡以及抑郁和焦虑。RLS的普遍症状(但并非为RLS专有)被称为睡眠的周期性腿部运动(PLMS)，它最常见于下肢，与睡眠中断有关。这种运动常常约每20至40秒发生一次，通常包括短暂的肌肉抽搐、痉挛的动作或双脚向上弯曲。这些运动常常集中发作，无论何处持续时间为几分钟至数小时。

与RLS相关的不舒服或不愉快的感觉常常通过运动得到暂时缓解，例如通过腿的连续、快速的上下运动，和/或快速地将腿向彼此相向移动然后分开。这些感觉和移动的需要可能会在停止运动后或在稍后的时间立即恢复。

RLS可从任何年龄开始，包括儿童期，对大多数人来说是一种进行性疾病。原发性RLS被认为是特发性或无已知病因。原发性RLS可能是渐进性的，并且随着年龄的增长而恶化。RLS家族史是常见的，表明有基因联系或遗传联系。儿童RLS常被误诊为生长痛。继发性RLS通常与潜在的医疗状况或某些药物的使用有关。继发性RLS通常在年纪较大时开始，可能与更迅速的进展相关，但在基础疾病得到治疗时可能会得到缓解。研究假设RLS的病理生理学可能与多巴胺能系统和铁代谢的异常有关。

RLS的严重程度不同，可以使用一种或多种量表进行测量。国际不宁腿综合征研究组(“IRLSSG”)开发了一种被广泛报道的评分量表，称为国际不宁腿综合征研究组评分量表(“IRLS”)(Walters等人，Validation of the International Restless Legs SyndromeStudy Group rating scale for restless legs syndrome.Sleep medicine.2003 Apr01；4(2):121–32)。IRLS是一个10个项目的量表，分数从0(无症状)到40。分数30被视为非常严重，严重(21至30分)，中度(11至20分)和≤10分，轻度。量表的使用在RIS的临床评估、研究和治疗试验中很常见。

轻度RLS可能只会导致轻微的烦恼；然而，严重的RLS会对生活质量产生严重影响。它会干扰工作或社交活动，降低功能和情绪健康。RLS引起的睡眠中断可能导致白天功能低下、焦虑和抑郁。睡眠中断引起的其他长期并发症可能包括不良心血管事件。睡眠不足和白天疲劳是RLS患者寻求治疗的常见原因。RLS治疗的主要目的是控制症状和改善患者功能、日间疲劳和生活质量。

RLS的治疗常常采用左旋多巴或多巴胺激动剂，如普拉克索(pramipexole)或罗匹尼罗(ropinirole)。然而，这些药物通常与不期望的副作用有关。长期使用多巴胺能药物的一个显著的治疗并发症是药物引起的症状恶化，称为增强。增强的特征在于更强烈的症状，发病更早，潜伏期更短，并可能扩散到其他身体部位(通常是手臂，但也包括躯干和面部)。在很大比例的长期使用这些药物的RLS患者中也报告了冲动控制障碍。

因此，需要对RLS及其症状的更有效的治疗，而不产生与现有药物疗法相关的不期望的副作用。