[发明专利]用于病毒感染的细胞佐剂

说明书

本发明设想了双组分疫苗配制品和方法，其中该疫苗具有佐剂组分和治疗组分。该治疗组分优选地包含编码治疗性抗原的重组治疗病毒，而该佐剂组分包含非宿主细胞或其免疫刺激部分。值得注意的是，该佐剂组分的使用将导致治疗组分大量地摄取到免疫感受态细胞中，即使在没有该治疗组分的进入受体的存在下。此外，这样的佐剂还刺激治疗性抗原的表达。

本申请要求2018年8月10日提交的序列号为62/717,560的共同未决的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的技术领域是改进的基于病毒的免疫疗法的组合物和方法，尤其是涉及重组病毒核酸的感染和表达的改进，例如，在癌症疗法中的改进。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地提到的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

在本领域中，疫苗接种用于治疗或预防疾病、和/或产生抗体或抗原反应性免疫感受态细胞是常见且众所周知的。在大多数情况下，疫苗接种使用协助刺激免疫反应的佐剂进行。例如，小分子或无机佐剂包括各种铝盐、各种简单油类(如石蜡或鲨烯)、和更复杂的化合物(如皂苷和细胞因子)。某些佐剂也能明显地更复杂，并且这样的佐剂包括杀灭的细菌(例如，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)等)，在某些情况下被配制为弗氏佐剂(即，具有杀灭的结核分枝杆菌的油包水乳剂)。通常，并且在大多数情况下，使用佐剂以增强针对单一抗原(例如，在预期产生抗体的情况下)或典型灭活病原体(例如，预期在治疗免疫的情况下)的免疫反应。

因此，在需要针对抗原的中和活性的情况下，佐剂通常是有益的。然而，在使用触发由重组病毒感染的细胞内抗原产生的重组病毒颗粒进行免疫的情况下，不需要针对该重组病毒颗粒的免疫反应，因此，佐剂的使用也不被认为是有利的。此外，在大多数使用重组病毒颗粒的免疫疗法中，抗原蛋白在细胞内产生，且同样地不能与佐剂“组合”。

为了提高使用重组病毒颗粒的免疫疗法的效果，提出将IL-12用作增强剂(例如，JImmunol.[免疫学杂志]1996；156(9):3357-3365)。然而，IL-12可能并不总是被很好的耐受，并且也可能使免疫应答产生偏离。在仍其他已知方法中，IL15从重组病毒基因组中共表达(例如，WO2017/139725)。尽管这样的方法在表达抗原的情况下经常有利于刺激免疫应答，但首先IL-15的期望活性取决于病毒摄取和重组IL-15基因的表达。

因此，尽管许多增强免疫应答的方法在本领域是已知的，但所有或几乎所有的这些方法都具有各种缺点，在免疫反应针对在重组病毒中编码的抗原的情况下尤其如此。因此，仍然需要提供改进的组合物和方法，这些组合物和方法增加使用重组病毒颗粒在免疫疗法中治疗应答的可能性。

发明内容

本发明主题是针对各种免疫治疗组合物和方法，并且特别是用于重组病毒表达系统的基于细胞的佐剂，其中该基于细胞的佐剂增加病毒的感染性和重组有效荷载的表达度。

在本发明主题的一个方面，发明人设想了增加重组抗原在宿主细胞中的表达的方法。特别优选的方法包括提供病毒的步骤，该病毒的病毒基因组具有包括在其中的、编码抗原的重组序列，其中该序列可操作地连接到启动子上以驱动该抗原在宿主细胞中的表达；提供非宿主细胞或其免疫刺激部分的另一个步骤；和在允许将病毒摄取到细胞和允许重组序列表达的条件下，将宿主细胞同时暴露于该病毒和该非宿主细胞或其免疫刺激部分的进一步步骤。